MYCN与神经母细胞瘤相关性研究进展

　　　　　　　　　　　　　　　临床小儿外科杂志２０１４年８月第１３卷第４期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｅｄｉａｔｒｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，Ａｕｇｕｓｔ２０１４，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．４·３３８·

·综述·

ＭＹＣＮ与神经母细胞瘤相关性研究进展

邢莉莉　综述　吴晔明　审校

　　神经母细胞瘤是起源于神经嵴细胞的恶性肿瘤，发病率居儿童恶性肿瘤第四位，仅次于白血病、脑瘤、淋巴瘤。ＭＹＣＮ是ＭＹＣ家族成员，参与多种传特性相同的子细胞，使细胞数目增加的过程。有机体对细胞增殖过程具有十分精确的调节能力，使细胞增殖适应机体的生长发育要求。而肿瘤实质是生理和病理过程，包括细胞生长和凋亡、新生血管形成和肿瘤浸润与转移等，ＭＹＣＮ在肿瘤的发生发展过程中所起的作用正日益受到重视。本文对ＭＹＣＮ与神经母细胞瘤的关系作一综述。

一、Ｍ

ＹＣＮ基因ＭＹＣＮ基因在正常人体以单倍体状态位于２号染色体短臂远端（２ｐ２３～２４），由被２个内显子分隔开的３个外显子组成。表达蛋白Ｎｍｙｃ约６２～６４ＫＤａ，位于细胞核，半衰期约３０～５０ｍｉｎ。ＭＹＣＮ蛋白是螺旋—环—螺旋 亮氨酸拉链（ｈｅｌｉｘｌｏｏｐｈｅｌｉｘ／ｌｅｕｃｉｎｅＺｉｐｐｅｒ，ＨＬＨ／ＬＺ）结构的蛋白，与ＭＡＸ形成复杂的异二聚体，与ＣＡＣＧＴＧ（Ｅ盒ＭＹＣ位点）序列有高亲和力，而与许多非经典ＤＮＡ序列亲和力很低

［１］

。除神经母细胞瘤外，ＭＹＣＮ还过表达

于其他胚胎或神经内分泌起源的肿瘤，如视网膜母细胞瘤、Ｗｌｉｍｓ′肿瘤、横纹肌肉瘤、成神经管细胞瘤、胶质母细胞瘤、小细胞肺癌

［２－５］

。与ＭＹＣ家族的其

他蛋白一样，ＭＹＣＮ也是一种转录因子，可调控多个目的基因的表达，从而调控细胞多种功能，如细胞增殖、细胞生长、蛋白合成、细胞代谢、细胞侵袭转移、凋亡及分化

［６］

。约２５％～３０％的神经母细胞瘤患儿

ＭＹＣＮ基因有扩增，多系晚期患儿，治疗效果差，预

后多不良，多数病例扩增倍数越高，预后越差［７］

。

而在高风险神经母细胞瘤中约有４０％均高表达ＭＹＣＮ。从不同部位或从诊断到复发的不同时期所取的神经母细胞瘤组织，均可检测到ＭＹＣＮ有一致的高表达，这说明ＭＹＣＮ的高表达是高危险性神经

母细胞瘤的一种稳定的、固有的特性［８］。

二、Ｍ

ＹＣＮ促进神经母细胞瘤细胞生长增殖细胞增殖是通过细胞对等分裂产生与母细胞遗

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１—６

３５３．２０１４．０４．０２３作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院小儿外科（上海市，２０００９２），Ｅｍａｉｌ：ｗｕｙｍｓｈ＠１６３ｃｏｍ

细胞分裂的遗传控制发生根本改变，使肿瘤细胞不受机体控制，无限增殖，且肿瘤细胞形态结构功能异常，对机体造成极大伤害。过量表达的ＭＹＣＮ可促进神经母细胞瘤细胞生长增殖，

ＣＷＷｏｏ等通过体外ＲＮＡ干扰的方法降低ＭＹＣＮ的表达，从而抑制

神经母细胞瘤的增殖［

９］

。ＳｈａｍｉｍＨｏｓｓａｉｎ等通过裸鼠体内试验证实ＮＬＬＲＲ１可增强ＥＧＦ介导的ＭＹ

ＣＮ引发的神经母细胞瘤的生长增殖［１０］

。

三、ＭＹＣＮ抑制神经母细胞瘤细胞凋亡细胞凋亡是在某些生理或病理条件下，细胞接受到某些信号刺激所触发的程序性细胞死亡。细胞凋亡调控异常（凋亡不足或凋亡过度）可成为某些疾病的重要发病机制。肿瘤生物学研究表明，各种抗凋亡基因和促凋亡基因的表达异常是各种肿瘤疾病发生的重要原因。目前很多证据表明，ＭＹＣＮ与神经母细胞瘤细胞的凋亡相关，实验性诱导ＭＹＣＮ过表达后，主要通过ＡＲＦ／ｐ５３通路促进细胞凋

亡［１１］。ＪｕｎｇＨｅｅＫａｎｇ等［１２］用Ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ（ｓｉ）

ＲＮＡ体外感染ＮＢ细胞，降低ＭＹＣＮ的表达后即可诱导细胞凋亡，从而抑制神经母细胞瘤细胞生长。

Ｍａｌｉｎ等［１３］体外和体内实验均证明ＧＡＮＴ６１降低

Ｈｅｄｇｅｈｏｇ（ＨＨ）信号通路的ＧＬＩ１及ｃＭＹＣ、ＭＹＣＮ的ｍＲＮＡ表达后，即可诱导神经母细胞瘤发生凋亡。

四、ＭＹＣＮ抑制神经母细胞瘤的分化

诱导分化（

Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ＩＯＤ）是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂的作用下，向成熟或接近成熟的细胞分化。肿瘤的诱导分化作为肿瘤治疗的一条新途径，近年来研究非常活跃，国内外对诱导分化剂的研究取得了重大进展。特别是我国学者王振义、陈竺等研究出的诱导分化剂全反式维甲酸，它可以通过诱导分化未成熟的白血病细胞，而应用于临床治疗Ｍ

３型慢性粒细胞白血病，并取得显著疗效。降低ＭＹＣＮ表达可以诱导神经母细胞瘤细胞分化是当前研究神经母细胞瘤领域的热点之