盐酸达泊西汀的合成

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收稿日期：2015-08-29

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盐酸达泊西汀的合成

伍平华1,2，杜全海2，陆涛1*(1.中国药科大学理学院，南京 210009；2.南京康福顺药业有限公司，南京 210009)

摘要：目的 优化盐酸达泊西汀的合成工艺。方法 以3-氯代苯丙酮为原料经还原、醚化、二甲氨基取代、拆分、成盐反应制得目标产物。结果与结论 改进后的工艺简化了操作、降低了成本、较大程度上提高了收率，利于工业化生产。 关键词：达泊西汀；工艺优化；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

中图分类号：TQ460.1 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2016)02-0181-03 DOI: 10.13748/http://www.77cn.com.cnki.issn1007-7693.2016.02.011

Improved Synthesis of Dapoxetine Hydrochloride

WU Pinghua1,2, DU Quanhai2, LU Tao1*(1.College of Sciences, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China;

2.Nanjing Kang Fushun Pharmaceutical Company Limited, Nanjing 210009, China)

ABSTRACT: OBJECTIVE To improve the method for the synthesis of dapoxetine hydrochloride. METHODS Starting with 3-chloro-1-phenyl-1-propanone, dapoxetine hydrochloride was synthesized via a 5-step chain reaction including reduction, etherification, amination by dimethylamine, separation, and acidification by HCl·EA. RESULTS & CONCLUSION The improved process has the advantages of convenient operation, low cost, high yield, and is suitable for industry. KEY WORDS: dapoxetine; synthesis; SSRI

达泊西汀化学名为(S)-(+)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，最初广泛用于治疗抑郁症和相关的情感障碍，后被开发用于治疗男性早泄。通常成品为其盐酸盐。 1 合成路线

国内外报道的合成达泊西汀的文献较多[1-6]。本研究在参考文献[3]的基础上，对其合成工艺进行优化。以3-氯代苯丙酮(2)为原料，经还原得到3-氯代苯丙醇(3)，3与1-萘酚经醚化反应得到化合

物4，4与二甲胺进行亲核取代得到化合物5，化合物5经D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分、成盐酸盐得到目标化合物1。合成路线见图1。

与文献[3]相比，本路线改进了还原3-氯代苯丙酮(2)的方法。文献[3]将硼氢化钠溶解在乙醇中，实际操作发现硼氢化钠在乙醇中溶解度低，本研究改用甲醇溶解硼氢化钠，同时加入少量氢氧化钠增加其稳定性，可完全溶解，操作简便。文献[3]选用二氯甲烷作溶剂，产生大量副产物1-苯丙醇。改用甲醇作溶剂可使产品纯度>97%，大大减少了

作者简介：伍平华，女，硕士生 Tel: 15051852061 E-mail: phwu2014@http://www.77cn.com.cn *通信作者：陆涛，男，博士，教授 Tel: (025)86185086 E-mail: lutao@http://www.77cn.com.cn

中国现代应用药学2016年2月第33卷第2期 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 February, Vol.33 No.2 ·181·

59.3 mmol)，甲醇100 mL，搅拌溶解。降温至 5 ℃，缓慢滴加硼氢化钠的甲醇溶液(1.79 g，47.44 mmol 硼氢化钠中加入甲醇30 mL、5%氢氧化钠溶液1 mL)，低温反应2 h。滴加盐酸调pH至3~4，旋蒸除去甲醇；用乙酸乙酯萃取3次；碳酸氢钠溶液洗涤2次；水洗2次；饱和食盐水洗涤1次；经无水硫酸钠干燥；抽滤；浓缩得到10.02 g化合

图1 达泊西汀的合成路线

Fig. 1 Synthetic route of dapoxetine

物3。收率：99.0%，纯度：97.7%。 2.2 1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇的制备(4)

在250 mL三口烧瓶中加入化合物3(10.00 g，58.60 mmol)、1-萘酚(9.29 g，64.46 mmol)、N,N-二甲基甲酰胺100 mL，搅拌溶解。控温在5 ℃左右，加入氢氧化钠(2.34 g，58.6 mmol)，于5 ℃条件下反应30 min，再缓慢升温至50 ℃，反应8 h。将反应体系降温到10 ℃左右，向反应体系中加入300 mL冰水；用甲苯萃取3次，水洗1次；1%氢氧化钠溶液洗至水相无色；水洗至水相为中性；饱和食盐水洗1次；无水硫酸钠干燥；抽滤；浓缩得到15.94 g化合物4。收率：97.7%，纯度：98.5%。

2.3 N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺(5)的制 …… 此处隐藏：5804字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……