pk 药代动力学

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PBPK模型构建与应用

艾纯芝Lab of Pharmaceutical Resource Discovery Dalian Institute of Chemical Physics, the Chinese Academy of Sciences http://www.77cn.com.cnSep 28th, 11 2009

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药代动力学参数反映吸收过程反映消除过程 (代谢和排泄)峰值浓度 Cmax达峰时间 Tpeak曲线下面积 ( AUC )消除半衰期：血药浓度下降一半的时间12

C

t

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房室(Compartment) 房室模型理论从速率角度出发，建立一个数学模型来模拟机体.

Drug disposition

§一个中央室+n个外周室 (n≧1)§中央室由药物浓度最高的组织构成 (血液、肝脏等)§外周室由浓度较低的组织构成13

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传统药代动力学研究策略(Pharmacokinetics,PK )

Drug administration

PK outcome

药效浓度Drug dispositionSample analysis

给药剂量毒效浓度14

传统药代动力学的研究流程

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种间放大(Interspecies scaling)非等容放大(Allometric scaling):基于生物界的“幂律关系(power law)” Y= aWblogY= loga+ b logW

PK决定因素不同： 生理解剖体系

PK

代谢基因型和表型 组织成分如蛋白种类

直接放大，误差极大W (Body weight of various species)15To obtain“a” and“b”: plot the body weight of the species (at least 3 species) vs parameter of interest such as clearance.

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传统药代动力学的局限性(Pharmacokinetics,PK ) 传统药代动力学存在的问题 动力学房室高度简化，缺乏生理意义,因而种间放大时会受限； 无法给出药物在机体组织(尤其靶组织)中的浓度-时间关系； 不能反映生理参数的变化(病理状态、生理节律性变化)对药物在机体内吸收、分布、代谢及排泄的影响。

16

pk 药代动力学

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生理药代动力学(Physiologically based pharma-cokinetis, PBPK) 生理药代动力学研究策略

PBPK的研究策略17

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PBPK与种间放大RatCC inQVin

Cout Clung

out

QA

heartQV QA

Adipose tissue

Venous blood

Qsp Qhv

Qsp

SpleenQgu

PBPK model

arterial blood

Liver

Qha Qgu

GutQA

metabolism QV Richly perfused tissuesQV

Poorly perfused tissues

QA

Human18

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生理药代动力学Physiologically based pharmacokinetis, PBPK) PBPK的优势 生理房室由组织/器官构成，克服了传统PK房室无生理意义的缺陷；在此基础上，将动物所建立的模型外推到人； 同时给出药物在机体血浆及房室组织中的浓度-时间关系； 模型输入参数含生理参

数，可动态反映生理参数的变化对药物在机体内吸收、分布、代谢及排泄的影响。

19

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PBPK生理房室与传统经验房室模型的比较

生理房室模型与经验房室模型的比较

110

pk 药代动力学

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PBPK的构成

模型结构

模型参数

模拟与验证

生理参数生化参数确定生理房室结构理化参数 PK参数建立数学模型(微分方程组)

进行数学模拟完成模型评价111

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PBPK模型的房室结构确定 文献调研：受试化合物的理化性质、靶组织及潜在的分布器官(生理房室); 建模原则 “Complicators”原则：即“大”而“全”的原则； “KIS”(Keep It as Simple as Possible)原则：只考虑主要的分布/代谢器官，合并不参予药物处置的组织。

模型结构的确定：基本准则：基于解剖生理结构，以体循环为主线；以生理房室为中心；兼顾所有与药物分布及代谢相关的器官(如肝脏)。112

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PBPK模型的参数确定文献获取 Vtis;Qtis; Qar; Qve生理参数 Vn; Vph; Vw Pt:p理化参数 Po:w; pKa; fu PBPK模型的构建

实验获取

生化参数

Vm; Km,

CLint/CLH

PK参数

C0; Cp- t/Ct- t113

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Calculation of Pt:p and CLH公式1:

Pt: p

K K

vo: w

vo: w

V np 0 . 3V php

V nt 0 . 3V pht

1 V 1 V

wt

o . 7V pht o . 7V php

wp

fu p fu t

t=组织 p=血浆 Kvo:w=(Po:w(非脂肪组织)、D*vo:w (脂肪组织)) V=组织中中性脂质、膦脂、水的容积分数 fu=游离分数 fut=1/(1+((1-fup)/fup)*0.5) Fu t=1 (脂肪组织)

公式2:

CL H

Q f u CL 'int Q f u CL 'int114

Patrick Poulin, et al. JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 90, NO. 4, APRIL 2001

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大连化学物理研究所药用资源开发组动物生理数据(一)

PBPK模型的参数确定相关实验动物组织重量的参考数据Organ Weights gReference Brain Liver Kidneys Heart Spleen Adrenals Lung Blood Portal Muscle Skin Tendon Bone Adipose Stomach Testes Kidneys Arterial blood Venous blood

Mouse 0.02 kg1 0.36 1.75 0.32 0.08 0.1 0.004 0.12 -

Rat 0.25 kg7 1.2 11.0 2.0 1.0 1.2 125.0 43.8 10.0 1.1 2.5 2.0 13.6 6.8

Rabbit 0.25 kg1 1.80 10.0 2.0 1.0 0.75 0.05 1.5 -

Rhesus monkey 5 kg1 90 150 25 18.5 8 1.2 33 -

Dog 10 kg1 80 320 50 80 25 1 100 -

Human 70 kg5 1400 1800 310 330 536 5500 1500 26000 2600 3000 4000 17500 -

2.5 kg1 14 77 13 5 1 0.5 18 -

70 kg1 1400 1800 310 330 180 14 1000 -

115

大连化学物理研究所药用资源开发组动物生理数据(二)相关实验动物组织及体液体积的参考数据Organ volumes mlReference Total body w

ater(ml) Intracellular fluid(ml) Extracellular fluid(ml) Plasma volume(ml) Brain Liver Kidneys Heart Spleen Lungs Gut Muscle Skeletal Adipose Skin Total blood pancreas Lymphodes

Mouse 0.02 kg1 14.5

Rat 0.25 kg1 167.0 92.8 74.2 7.8 1.2 19.6 3.7 1.2 1.3 2.1 11.3 245 10.0 40.0 13.5 -

Rabbit 0.22 kg3 1.5 9.06 2.0 0.53 8.8 112.0 12 1.15 0.80

Monkey 5 kg1 3465 2425 1040 224 135 30 17 230 2500 500 367

Dog 10 kg1 6036 3276 2760 515 72 480 60 120 36 120 480 5530 900 33000 12200 1170 1500 1500 310 267 9

Human 70 kg1 42000 23800 18200 3000 1450 1690 280 310 192 1170 1650 35000 10000 7800 5200 3 1450 1690 310 192 1650 35000 0 5400 84

0.25 kg4 12.0 27.0 -

2.5 kg1 1790 1165 625 110 100 15 6 1 17 120 1350 120 110 165

1.0

1.3 0.34 0.095 0.1 0.1 1.5 10.0

2.9 1.7

-

-

-

-

-

116 280

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大连化学物理研究所药用资源开发组动物生理数据(三)大鼠组织血流量及生理组成参考数据Physiological Data Tissues Qt[fraction of cardiac output in ml/min] 2 0.07 0.112 0.02 0.131 0.049 0.141 0.175 0.235·BW0.75·103 0.278 0.058 0.02 Vt[fraction of total body weight] 2 0.076 0.04148 0.0057 0.027 0.0033 0.0073 0.0366 0.005 0.404 0.19 0.002 0.0272 0.0272 Vw[fraction of wet tissue weight] 2 0.12 0.446 0.788 0.749 0.779 0.771 0.705 0.79 0.756 0.651 0.771 0.96 0.96 Tissue Composition Data Vnl[fraction of wet tissue weight] 2 0.853 0.0273 0.0392 0.0292 0.014 0.0123 0.0138 0.0219 0.01 0.0239 0.0077 0.00147 0.00147 Vph[fraction of wet tissue weight] 2 0.002 0.0027 0.0533 0.0138 0.0118 0.0284 0.0303 0.014 0.009 0.018 0.0136 0.00083 0.00083 Veis[fraction of wet tissues] 6 0.175 0.42 0.162 0.39 0.156 0.346 0.159 0.484 0.115 0.462 0.264 -

%

Reference Adipose Bone Brain GI Tract Heart Kidney Liver Lung Muscle Skin Spleen Artery Blood Venous Blood Plasma

117

1.00

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Basic Differential Equations for ConcentrationTimedCvenous, plasma d Cvenous,blood dt B/P dt

C venous,blood

1 Qcardiac

Qtissue,i C venous,tissue K iv i 1

n

C venous,tissue

Ctissue (B/ P) Pt/ p

Vtissue

dCtissue C Carterial Qtissue Qtissue tissue (B/ P) E dt P/ p t118

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PBPK数学模型的建立与模拟血液组织：Vvenous C dCvenous Qtissue tissue Qlung Cvenous Kiv dt Rtissue

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PBPK数学模型的模拟

tissue

Concentration

Concentration

PBPK数学模型

V a rteria l

C dC a rteria l Q lung lu ng Q lun g C arteria l R lung dt

非清除组织：V tis s u e d C tis s u e C Q tis s u e C a b Q tis s u e tis s u e dt R tis s u e

清除组织(肝脏):

Vtissue

dC tissue C Qtissue C ab Qtissue tissue dt Rtissue119

CLint rinsic C unbound,tissueTrends Pharmacol Sci. 2008, 29(4):18

6-91.

plasma

Time(min)

Time(min)

MatLab Gastroplus Simcyp… VB C++…120

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Succ ess C ri

teria l log Average fold error 10Pr edicted Actual N

A method that predicted all actual values perfectly would have a value of 1; A prediction method with an average-fold error≤ 2 was consider successful;121

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PBPK模型的应用 新药筛选领域的应用 候选化合物因PK性质不良在临床前/临床阶段遭淘汰的比率高达39%,导致研发的高成本、高风险； PBPK的早期介入可节省研发时间及研发成本；

环境卫生领域的应用 毒代动力学在毒物风险评价中的局限性； PBPK用于毒物风险评价的巨大优势；

用于发现并解释未知药理现象：异丙芬的“肺脏滞留”现象的发现122

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PBPK模型面临的瓶颈 对I/II相代谢酶及转运载体在机体内的分布、潜在的贡献及基因多态性等缺乏全面的认识； 对化合物的透膜能力、被动/主动转动动力学的精确定量尚难以做到； 对不同人种(蒙古人种与高加索人种)、不同种属(人与大鼠)、不同个体之间，生理、生化及理化参数(如体重、组织的组成、代谢酶等)存在的较大差异尚难以克服。

123

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PBPK模型面临的瓶颈与ADMEPBPK模型参数结构图生理参数 Vtis Qtis, Qar,Qve Vph,Vw,Vn生化参数 I相代谢酶 II相代谢酶转运载体透膜能力理化参数 pKa Pt:p fup

解剖生理学

药物早期ADME研究124

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范例:2’,3’-DDI (双去氧肌苷)的大鼠PBPK模拟2’,3’-DDI背景介绍,3’ DDI背景介绍

大鼠PBPK的基本结构及构建理论基础大鼠PBPK的基本结构及构建理论基础

PBPK基本微分方程的建立 PBPK基本微分方程的建立

生理参数

生化参数

PK参数 PK参数

PBPKM分方程组的书写及求解 PBPKM分方程组的书写及求解

PBPK的模拟及比较 PBPK的模拟及比较*Hyo-Jeong K.Kang, et al. Pharm Res. 1997 Mar;14(3):337-44.

125

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2’,3’-DDI (双去氧肌苷)━背景介绍 理化性质：小分子化合物(MW=236D),低蛋白结合率(fup=1; pKa=9.0)。 跨膜转运：perfusion-limited而非transport-limited。 治疗指征：单用或与其他药物联合应用，用于HIV感染或AIDS患者。 药理作用：在细胞内磷酸化后转化成 dd-ATP,后者竞争性抑制逆转录酶以影响病毒DNA的合成。 分布组织：主要靶器官为淋巴结组织，分布组织有脑、胰腺、肌肉(少量)、肝脏、肾脏、肠道及脾脏，其中后四种器官为清除器官。

126

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大连化学物理

研究所药用资源开发组

PBPK的基本结构及构建理论基础Bolus Injection

PBPK的理论基础： 2’,3’-DDI在组织中的分布与组织血流量呈正相关，无转运载体的参与。 2’,3’-DDI在组织中的分布为瞬间平衡的过程。 组织内血药浓度与流出组织的药浓度相等。 药物在组织/血浆中均呈游离态。 生理房室基于生理解剖学由血液、分布组织、清除组织三部分构成。图1. 2‘,3’-DDI的PBPK模型简图127

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微分方程的建立血液组织：Vp dC p dt C Dose Qtissue tissue Qtissue C p Rtissue

非清除组织(脑、胰腺、淋巴组织及肌肉):非清除组织(脑、胰腺、淋巴组织及肌肉):Vtissue C dC tissue Qtissue C p Qtissue tissue dt Rtissue

清除组织(肾脏、肠道及脾脏):Vtissue dC tissue C Qtissue C P Qtissue CL int rinsic tissue dt Rtissue

清除组织(肝脏):V liver dC liver Q liver Q gut Q spleen Q pancreas dt C pancreas R pancreas Q liver CL int rinsic, liver

Cliver

p

Q gut

C gut R gut

Q spleen

C spleen R spleen128

Q pancreas

C

R liver

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待求的输入参数及输出参数 生理参数：Qtissue,Vtissue, Vblood。 理化参数：Rtissue,fup。 生化参数：Etissue,CLintrinsic。 PK参数：C0,t0。 输出参数：Cp,Ctissue。

129

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表1.大鼠各组织生理参数表1,2,3Tissue Blood Brain Gut Spleen Pancreas Liver Kidney Lymph nodes Muscle1. 2. 3.

Vtissue(ml)12.0 1.5 8.8 0.53 1.15 9.06 2.0 0.8 112

Qtissue(ml/min)1.33 7.52 0.63 0.51 11.8 9.23 0.087 7.5

D.H. Ringler, L.Dabich et al. The laboratory rat. Vol I, Academy Press, New York, 1979, P 113. A.Bernareggi and M. Rowland. J. Pharmacokinet. Biopharm. 19:21-50(1991). B.Davies and T.Morris. Pharm.Res. 10:1093-1095(1993). 130

pk 药代动力学

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表2.大鼠各组织Rtissue及CLint参数表Tissue Blood Brain Gut Spleen Pancreas Liver Kidney Lymph nodes Muscle Rtissue(ml)1.00 0.026 0.565 0.611 0.71 2.783 8.217 0.61 0.69

CLint(ml/min)0.81 0.35 6.01 1.06 -

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t0及C0值的确定t=0时，各组织药物浓度(ug/ml)如下： t0=0, Cbrain=10; t0=0, Cspleen=100; t0=0, Cmuscle=15; t0=0, Cp=1000 t0=0, Cgut=100; t0=0, Cpancreas=100; t0=0, Cliver=300;

t0=0, Ckidney=1000; t0=0, Clymph=20;

132