pk 药代动力学

大连化学物理研究所药用资源开发组

PBPK模型构建与应用

艾纯芝Lab of Pharmaceutical Resource Discovery Dalian Institute of Chemical Physics, the Chinese Academy of Sciences http://www.77cn.com.cnSep 28th, 11 2009

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药代动力学参数反映吸收过程反映消除过程 (代谢和排泄)峰值浓度 Cmax达峰时间 Tpeak曲线下面积 ( AUC )消除半衰期：血药浓度下降一半的时间12

C

t

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房室(Compartment) 房室模型理论从速率角度出发，建立一个数学模型来模拟机体.

Drug disposition

§一个中央室+n个外周室 (n≧1)§中央室由药物浓度最高的组织构成 (血液、肝脏等)§外周室由浓度较低的组织构成13

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传统药代动力学研究策略(Pharmacokinetics,PK )

Drug administration

PK outcome

药效浓度Drug dispositionSample analysis

给药剂量毒效浓度14

传统药代动力学的研究流程

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种间放大(Interspecies scaling)非等容放大(Allometric scaling):基于生物界的“幂律关系(power law)” Y= aWblogY= loga+ b logW

PK决定因素不同： 生理解剖体系

PK

代谢基因型和表型 组织成分如蛋白种类

直接放大，误差极大W (Body weight of various species)15To obtain“a” and“b”: plot the body weight of the species (at least 3 species) vs parameter of interest such as clearance.

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传统药代动力学的局限性(Pharmacokinetics,PK ) 传统药代动力学存在的问题 动力学房室高度简化，缺乏生理意义,因而种间放大时会受限； 无法给出药物在机体组织(尤其靶组织)中的浓度-时间关系； 不能反映生理参数的变化(病理状态、生理节律性变化)对药物在机体内吸收、分布、代谢及排泄的影响。

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生理药代动力学(Physiologically based pharma-cokinetis, PBPK) 生理药代动力学研究策略

PBPK的研究策略17

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PBPK与种间放大RatCC inQVin

Cout Clung

out

QA

heartQV QA

Adipose tissue

Venous blood

Qsp Qhv

Qsp

SpleenQgu

PBPK model

arterial blood

Liver

Qha Qgu

GutQA

metabolism QV Richly perfused tissuesQV

Poorly perfused tissues

QA

Human18

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生理药代动力学Physiologically based pharmacokinetis, PBPK) PBPK的优势 生理房室由组织/器官构成，克服了传统PK房室无生理意义的缺陷；在此基础上，将动物所建立的模型外推到人； 同时给出药物在机体血浆及房室组织中的浓度-时间关系； 模型输入参数含生理参

数，可动态反映生理参数的变化对药物在机体内吸收、分布、代谢及排泄的影响。

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PBPK生理房室与传统经验房室模型的比较

生理房室模型与经验房室模型的比较

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PBPK的构成

模型结构

模型参数

模拟与验证

生理参数生化参数确定生理房室结构理化参数 PK参数建立数学模型(微分方程组)

进行数学模拟完成模型评价111

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PBPK模型的房室结构确定 文献调研：受试化合物的理化性质、靶组织及潜在的分布器官(生理房室); 建模原则 “Complicators”原则：即“大”而“全”的原则； “KIS”(Keep It as Simple as Possible)原则：只考虑主要的分布/代谢器官，合并不参予药物处置的组织。

模型结构的确定：基本准则：基于解剖生理结构，以体循环为主线；以生理房室为中心；兼顾所有与药物分布及代谢相关的器官(如肝脏)。112

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PBPK模型的参数确定文献获取 Vtis;Qtis; Qar; Qve生理参数 Vn; Vph; Vw Pt:p理化参数 Po:w; pKa; fu PBPK模型的构建

实验获取

生化参数

Vm; Km,

CLint/CLH

PK参数

C0; Cp- t/Ct- t113

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Calculation of Pt:p and CLH公式1:

Pt: p

K K

vo: w

vo: w

V np 0 . 3V php

V nt 0 . 3V pht

1 V 1 V

wt

o . 7V pht o . 7V php

wp

fu p fu t

t=组织 p=血浆 Kvo:w=(Po:w(非脂肪组织)、D*vo:w (脂肪组织)) V=组织中中性脂质、膦脂、水的容积分数 fu=游离分数 fut=1/(1+((1-fup)/fup)*0.5) Fu t=1 (脂肪组织)

公式2:

CL H

Q f u CL 'int Q f u CL 'int114

Patrick Poulin, et al. JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 90, NO. 4, APRIL 2001

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大连化学物理研究所药用资源开发组动物生理数据(一)

PBPK模型的参数确定相关实验动物组织重量的参考数据Organ Weights gReference Brain Liver Kidneys Heart Spleen Adrenals Lung Blood Portal Muscle Skin Tendon Bone Adipose Stomach Testes Kidneys Arterial blood Venous blood

Mouse 0.02 kg1 0.36 1.75 0.32 0.08 0.1 0.004 0.12 -

Rat 0.25 kg7 1.2 11.0 2.0 1.0 1.2 125.0 43.8 10.0 1.1 2.5 2.0 13.6 6.8

Rabbit 0.25 k …… 此处隐藏：6873字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……