dna的损伤及修复

DNA损伤与修复 第五章 DNA损伤与修复 DNA damage and repair

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第一节 DNA损伤的原因及后果 损伤的原因及后果

复制错误 电离辐射 烷化剂核苷类似物可 见 光mC

H+

P/ P

8-oxoG

U

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DNA 损伤类型 细胞内源性损伤因素 DNA 复制错误； 复制错误； 自发损伤(碱基互变异构、碱基脱氨( 自发损伤(碱基互变异构、碱基脱氨(C-U,A-I) , ) 及碱基丢失等) 及碱基丢失等) 环境中的损伤因素 辐射(紫外线、 射线和电离辐射 射线和电离辐射); 辐射(紫外线、X射线和电离辐射); 化学致癌物(氧化脱氨， 化学致癌物(氧化脱氨，烷化剂或代谢活化物如 苯并芘、黄曲霉素等产生碱基加合物) 苯并芘、黄曲霉素等产生碱基加合物)

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DNA 损伤类型(细分) 损伤类型(细分) 碱基脱落 碱基修饰 & 去氨基化 化学修饰 光损伤 链内交联 DNA-蛋白质 交联 DNA链断裂 DNA 重组

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缺失碱基位点

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化学损伤甲基化

氧化损伤

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DNA受到大剂量紫外线照射时，形成二聚体 受到大剂量紫外线照射时， 受到大剂量紫外线照射时

紫外线可引起DNA的交联 DNA与蛋白质的交联。 的交联, 与蛋白质的交联。 紫外线可引起 的交联 与蛋白质的交联

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电离辐射引起DNA损伤的机理 电离辐射引起DNA损伤的机理 DNA

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电离辐射引起DNA损伤的类型 电离辐射引起DNA损伤的类型 DNA 产生 ·OH自由基，导致碱基变化 自由基， 碱基变化 自由基 导致碱基 脱氧核糖分解 脱氧核糖分解 DNA链断裂 链 DNA链、蛋白质的交联 链 蛋白质的交联

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电离辐射导致DNA链的断裂 电离辐射导致DNA链的断裂 DNAC

单链断裂： 单链断裂： 无差错修复 双链断裂： 双链断裂： 错误修复

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烷化剂引起DNA损伤 烷化剂引起DNA损伤 DNA碱基烷基化: 碱基烷基化 G–C → A–T 碱基脱落: 碱基脱落 甲基磺酸甲酯可使鸟嘌呤 7N烷基化，活化β—糖苷键，连接碱基 与五碳糖间的共价键变弱，容易折断缺 失碱基，造成脱嘌呤作用。 导致 导致DNA断链 磷酸二酯键上的氧被烷基化 断链: 断链 导致 导致DNA链交联 链交联

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碱基类似物、修饰剂对DNA的改变 碱基类似物、修饰剂对DNA的改变 DNA 5-BrdU (酮式-A; 烯醇式-G) 亚硝酸盐氧化脱氨 (C→U) 羟胺脱甲基 (T→C) 黄曲霉素B (攻击碱基)

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DNA自发性损伤 DNA自发性损伤碱基错配 Mismatch 互变异构移位 脱氨基作用 (环外氨基) 碱基丢失 → 自发水解 碱基修饰与链断裂

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碱基异构式引起DNA复制的错配 碱基异构式引起DNA复制的错配 DNA正确配对A(a) T(k) G(k) C(a)

错误配对

A(a) A(i)

C(i) C(a)

G(k) G(e)

T(e) T(k)

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环出效应

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其它因素引起DNA损伤 其它因素引起DN

A损伤 DNA 吖啶类化合物: 吖啶橙 扁平染料分子 (不等交换)

氧自由基 (加成反应\ 小自由基反应)

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DNA损伤的后果 DNA损伤的后果

DNA 修复机制 短期效应 生理功能紊乱 细胞死亡信号传导异常

异常增生和代谢基因表达异常

细胞增殖减少 基因组不稳定

长时辰效应 老化 肿瘤 疾病

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DNA损伤后分子的最终改变 DNA损伤后分子的最终改变 点突变 ： 转换与颠换 缺失 插入 倒位或转位 DNA断裂 断裂

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DNA重排 DNA重排DNA分子内发生较大片段的交换，可以 分子内发生较大片段的交换， 分子内发生较大片段的交换 在同一染色体的两条链间发生， 在同一染色体的两条链间发生，也可在 不同染色体之间发生， 不同染色体之间发生，可以是原来的方 向或颠倒的方向。 向或颠倒的方向。

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第二节DNA的修复主要类型 的修复主要类型: 的修复主要类型 直接修复 光裂合酶修复 切除修复 重组修复

DNA修复 DNA修复

修复) 跨损伤修复 (SOS修复 修复

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常见的DNA损伤及其修复机制 常见的DNA损伤及其修复机制 DNADNA损伤因素 DNA损伤因素 X射线、氧自由基 、烷化剂 自发脱碱基 DNA损伤类型 DNA损伤类型 修复机制 单链断裂、无碱基位点、氧化性 碱基切除修 碱基(如8-氧鸟嘌呤)脲嘧啶 复

紫外线和多环芳烃 环丁烷嘧啶二聚体等大的紫外线 核苷酸切除 光产物和稳定的多环芳烃化合物 修复 等大分子DNA加合物 抗癌药(如顺铂和 双链断裂和链间交联 丝裂霉素) 双链断裂修 复(同源重 组修复和末 端连接) 错配修复

复制错误和烷化剂 碱基错配和缺失(插入)