第24卷 第5期

2012年5月V ol. 24, No. 5May, 2012

生命科学

Chinese Bulletin of Life Sciences 文章编号：1004-0374(2012)05-0415-06

microRNAs 在肿瘤免疫中的调控作用

刘荣花，储以微*

(复旦大学上海医学院免疫学系，上海200032)

摘　要：microRNAs (miRNAs)是一类转录后调控基因表达的内源性非编码微小RNA 。愈来愈多的研究显示，miRNAs 在肿瘤免疫应答中发挥重要调控作用。一方面，miRNAs 通过转录后调控ICAM (intercellular adhesion molecule)、B7 (CD80/86)和HLA-G(human leucocyte antigen-G)等肿瘤表面分子的表达，影响肿瘤的免疫原性；另一方面，miRNAs 通过平衡肿瘤局部的细胞因子微环境或调控肿瘤免疫相关细胞的分化、发育及功能发挥，调节机体抗肿瘤免疫应答。为后续深入研究肿瘤与宿主的相互作用机制，以及发展更有效的肿瘤生物治疗手段，就目前miRNAs 在肿瘤免疫中的调控作用的研究进展做一综述。

关键词：microRNAs ；肿瘤免疫；肿瘤免疫原性；肿瘤微环境

中图分类号：Q522; R730.231 文献标识码：A

Regulation of tumor immunity by microRNAs

LIU Rong-Hua, CHU Yi-Wei*

(Department of Immunology, Shanghai Medical College of Fudan University, Shanghai 200032, China)

Abstract: microRNAs are endogenous noncoding small RNAs, which can posttranscriptionally regulate the expressions of their target genes. Accumulated references have shown that miRNAs are ermerging as one of the crucial regulators in the development of immune cells and anti-tumor immune response. On one hand, miRNAs modulate tumor immunogenicity via posttranscriptionally regulating expressions of tumor surface molecules, such as ICAM (intercellular adhesion molecule), B7 (CD80/86) and HLA-G(human leucocyte antigen-G). On the other hand, miRNAs balance homeostasis of tumor microenvironment and regulate anti-tumor immune response by controlling the level of cytokines in tumor microenvironment, or by influencing the development, differentiation and function of tumor associated immune cells. In order to delineate the interactions between tumors and host immune system, and to develop more efficient tumor biotherapies, a brief review on the regulatory role of miRNAs in tumor immunity is given in this article.

Key words: microRNAs; tumor immunity; tumor immunogenicity; tumor microenvironment

收稿日期：2012-01-10； 修回日期：2012-02-17基金项目：国家自然科学基金项目(81072408)*通信作者：E-mail: ywchu@http://www.77cn.com.cn; Tel/Fax: 021-********机体免疫系统识别肿瘤抗原产生免疫应答，引

起效应细胞激活，释放一系列效应分子，抑制并清

除肿瘤细胞的生物学过程，称为肿瘤免疫。肿瘤抗

原免疫原性的强弱和肿瘤免疫微环境的平衡决定着

宿主能否启动有效的抗肿瘤免疫应答及其应答的强

弱[1]。

microRNAs(miRNAs)是一类微小非编码的内源性单链RNA ，在细胞的生长、发育和分化中发

挥重要作用[2-4]。miRNAs 通过调控免疫相关基因的

表达影响免疫系统的发育和功能，进而参与诸如自

身免疫性疾病、炎症及肿瘤等免疫相关疾病的发生发展[5-6]。近年来，miRNAs 与肿瘤的研究多聚焦于肿瘤本身，而关于其如何通过影响肿瘤宿主免疫系统，改变免疫应答，间接调控肿瘤的发生发展的研究则相对较少。本文就miRNAs 在抗肿瘤免疫应答中的调节作用做一简要综述。DOI:10.13376/j.cbls/2012.05.002

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1　miRNAs的生物合成及作用机理

成熟的miRNAs是由20~22个核苷酸组成的单链非编码RNA。miRNAs的生物合成由多种功能蛋白共同参与完成，其中包括Argonaute家族成员，RNA 聚合酶Ⅱ(RNAaseII)以及RNaseⅢ家族的Drosha和Dicer。主要合成过程如下：(1)在细胞核内，miRNAs编码基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下转录出具有5'帽子(7mGpppG)和3'多聚腺苷酸尾巴(AAAAA)结构的初级转录本(pri-miRNA)； (2) Pri-miRNA在核酸酶Drosha及其辅助因子Pasha的作用下形成具有发卡状结构的前体miRNA (pre-miRNA)；

(3) Pre-miRNAs被RAN-GTP和exportin5复合物输送到细胞质后，经核酸酶Dicer剪切，形成长度约22个核苷酸的双链RNA(miRNA-miRNA)；(4) 双链RNA中的功能链被选择性载入RNA诱导的沉默复合体(RNA-induced silencing complex，RISC)中，完成miRNAs的成熟过程。成熟miRNAs引导 RISC 至其靶基因的信使RNA(mRNA)，通过与靶基因mRNA的3'端非编码区(3'-UTR)不完全配对结合，降解靶mRNA或抑制其翻译而调控基因的表达。在人的基因组中约有50%的蛋白编码基因的表达受到miRNAs的调控。每个miRNAs可以有多个靶基因，而不同miRNAs也可以共同作用于同一靶基因，由此形成复杂而精细的调控网络，调控功能基因的表达，进而影响多种生物学过程。因此，miRNAs的表达或功能异常则会影响肿瘤、炎症、自身免疫性疾病等多种疾病的发生发展[2-6]。随着对miRNAs研究的不断深入，miRNAs除了直接影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移等特性外，在机体的抗肿瘤免疫应答中，miRNAs也发挥着重要的作用[5-6]。一些miRNAs可以直接靶向调控肿瘤细胞表面与肿瘤的免疫识别、免疫应答活化相关的分子的表达，影响肿瘤的免疫原性；或通过影响肿瘤微环境中的细胞因子、免疫细胞的组成，调节肿瘤的免疫应答。

2　miRNAs对肿瘤免疫原性的影响

肿瘤作为一类病理细胞，能够在体内发挥特殊的抗原呈递功能。机体免疫系统有效地识别肿瘤细胞，并诱导免疫细胞的活化是启动机体肿瘤免疫应答的关键。肿瘤细胞除本身抗原的低表达、抗原调变影响免疫应答外，其表面分子的表达异常(包括免疫激活型分子的低水平表达，或是免疫抑制型分子的过度表达)也是阻碍免疫识别、活化，进而引发免疫应答无能，机体抗肿瘤免疫失败的重要原因之一[1]。而近期研究提示，miRNAs参与调控肿瘤表面分子ICAM (intercellular adhesion molecule)、B7 (CD80/86)、人白细胞抗原-G(human leucocyte antigen-G, HLA-G)的表达，从而影响肿瘤的免疫原性(图1)

。

2.1　miRNAs调控肿瘤表面免疫激活性分子的表达

协同刺激分子ICAM-1与其受体LFA-1 (lym-phocyte function associated antigen-1)相互作用，可以介导杀伤性T细胞(CTLs)与肿瘤细胞的直接接触，引发抗原特异性CTLs对肿瘤的杀伤作用[7]。

Ueda等[8]发现，在人的结肠癌细胞HCT116中，Dicer基因外显子5的断裂导致miR-222和mi-339的表达下调，而ICAM-1的表达上调；在人的神经胶质瘤中，30例肿瘤组织的免疫组化和原位杂交分析结果也显示，miR-222和miR-339与肿瘤表面的ICAM-1的表达呈负相关；后续的靶基因预测及认证表明，ICAM-1基因是miR-222及miR-339的靶基因。因而，Ueda等[8]推测， miR-222和miR-339可能通过抑制肿瘤细胞表面ICAM-1的表达，调节肿瘤的免疫原性，参与肿瘤的免疫应答。通过体外实验证实，在神经胶质瘤细胞U87中，抑制miR-223和miR-339的表达，不仅可以上调ICAM-1的表达，同时还促使U87细胞被抗原特异性CTLs杀伤。

因此，miR-222或miR-339参与了ICAM-1介导的肿瘤免疫应答。通过抑制miR-222或miR-339的表达，直接下调ICAM-1的表达，从而提高肿瘤细胞对抗原特异性CTLs的杀伤敏感性，增强抗肿瘤免疫效应，可能作为肿瘤免疫生物治疗的新靶点。

2.2　miRNAs调控肿瘤表面免疫抑制性分子的表达

在胆管上皮癌、肺癌等肿瘤中，共抑制分子B7-H1(programmed death ligand 1, PD-L1)呈高水图1 microRNAs对肿瘤免疫原性的调节

刘荣花，等：microRNAs在肿瘤免疫中的调控作用

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平表达，并与miR-513的表达呈负相关[9]。B7-H1属于B7家族，与其受体PD-1(programmed death 1)结合后，可以在体外抑制T细胞增殖和相关细胞因子的分泌，诱导CTLs凋亡，介导肿瘤逃逸。Gong 等[10]在隐孢子虫感染的胆管上皮细胞中证实B7-H1基因为miR-513的靶基因，体外过表达miR-513可以下调B7-H1的表达，解除B7-H1对T细胞增殖和细胞因子分泌的抑制，增强免疫应答。

此外，miR-148及miR-152可通过靶向结合HLA-G的mRNA的3' -UTR，影响HLA-G的表达[11]。HLA-G属于非经典HLA-I类分子，是一类重要的免疫耐受分子。肿瘤细胞产生的HLA-G可以结合NK 和T细胞表面的杀伤细胞抑制受体，强烈抑制T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的识别、杀伤，造成类似妊娠母胎界面的免疫耐受状态[12]。临床研究发现，约50%的乳腺癌组织可检测到HLA-G蛋白的表达，相反，miR-148和miR-152呈低水平表达[13-14]。因此，miR-148和miR-152的表达下调，可能是导致乳腺癌癌组织中HLA-G高表达，进而引起肿瘤免疫耐受，促进肿瘤发生发展的原因之一。恢复miR-148和miR-152的表达水平，可能成为新的乳腺癌治疗策略。

3　miRNAs对肿瘤免疫微环境平衡的影响

肿瘤局部富集的细胞因子和淋巴细胞是肿瘤免疫微环境的重要组成成分，可介导肿瘤免疫应答的有效进行[1,15-17]。miRNAs可通过平衡肿瘤局部的细胞因子微环境或调控肿瘤免疫相关细胞的分化发育及功能发挥，从而间接影响机体的抗肿瘤免疫应答。

3.1　miRNAs对肿瘤的细胞因子微环境平衡的调节3.1.1　miRNAs与炎性细胞因子

炎性细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α等在炎症部位的长期积累可介导慢性炎症向肿瘤的转化，并在促进肿瘤细胞的远端转移中发挥作用[1,15]。

IL-1是一类多效性细胞因子， IL-1α为IL-1家族(包括IL-1α、IL-1β)成员，表达于恶性肿瘤细胞膜上，可激起机体抗肿瘤免疫，影响肿瘤的生长、浸润。miR-122和miR-378可靶向结合IL-1α mRNA的3'-UTR，抑制IL-1α的表达，削弱IL-1α激发的抗肿瘤免疫，从而促进肝癌的发展[18]。另外，炎症相关细胞因子IL-6可增强肿瘤生存信号转导通路JAK/STAT等的活化，促进肿瘤的发生。在胆管上皮癌中，持续稳定过表达IL-6可提高let-7家族的表达水平；let-7a又可靶向结合抑癌基因NF2 (neuro-fibromatosis 2) mRNA的3'-UTR，抑制NF2蛋白的表达；低水平的NF2可促进STAT-3的磷酸化，激起转录活跃，从而促进肿瘤的生长[19]。当let-7a的表达受到抑制后，可明显拮抗IL-6促肿瘤的效果，这为降低炎症环境下肿瘤的发生率提供了一个新的治疗靶点。

3.1.2　miRNAs与免疫抑制性细胞因子

在肿瘤的发展期，肿瘤细胞可以分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制性细胞因子，以对抗肿瘤局部的免疫应答，介导肿瘤的免疫逃逸[1,15-16]。

miR-21为癌基因样miRNA，在结肠癌、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤中高表达，可促进肿瘤的生长和转移[20]。在乳腺癌中，miR-21与TGF-β1均呈高水平表达，两者呈现显著正相关，且表达量越高，患者的预后越差[21-22]。现已证明，TGF-β通过Smad 通路上调miR-21的表达。TGF-β可以刺激血管形成、重塑肿瘤微环境，抑制恶性肿瘤的免疫监视，从而促进肿瘤的发生发展。因此，TGF-β上调的miR-21可能在其介导的肿瘤免疫逃逸中发挥作用，从而促进肿瘤的发生发展。Sharma等[23]研究证实，IL-10基因为miR-106a的靶基因，miR-106a可直接靶向结合IL-10 mRNA的3'-UTR，调控IL-10的表达。可见，miRNAs通过调控某些免疫抑制性细胞因子的表达，参与机体的抗肿瘤免疫应答。

3.2　miRNAs调控肿瘤相关免疫细胞的发育、分化和功能发挥

NK细胞和T细胞属于肿瘤杀伤性的免疫效应细胞，在机体的抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用。而肿瘤诱导的免疫抑制性细胞则通过拮抗效应细胞的抗肿瘤免疫应答，削弱机体的抗肿瘤免疫效应，介导肿瘤的免疫逃逸[1,16-17]。

3.2.1　miRNAs与免疫效应细胞

3.2.1.1　miRNAs与NK细胞　NK细胞在抗肿瘤的固有免疫和适应性免疫中发挥效应功能，可破坏并清除体内恶变的细胞。最新研究显示，当条件性删除外周NK细胞中miRNAs合成所需要的Dicer基因时，NK细胞功能显著受损，受体ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activatory motif) 活化NK的功能被削弱，提示NK细胞的功能行使需要miRNAs的参与[24]。

NKG2D(natural-killer group 2, member D)是NK 细胞上重要的活化型受体，可与其存在于肿瘤细胞表面的配体MICA/B(major histocompatibility complex class I-related chain A/B)分子交联，直接活

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化NK 细胞[25]。在宫颈癌、结肠癌、前列腺癌等多种癌症中，miR-17-5p、miR-20a、miR-93、miR-106b、miR-372、miR-373、miR-520c、miR-376a及miR-433等miRNAs呈高水平表达，同时过表达这些miRNAs可以下调肿瘤细胞表面MICA和MICB的表达。miRNAs通过影响配体表达而削弱NK细胞的活化，阻碍NK细胞对肿瘤细胞的有效杀伤，具有促进肿瘤发生和转移的作用[26]。因此，外源性给予miRNAs抑制剂，抑制miRNAs的高水平表达，可能削弱其对MICA/B表达的抑制作用，从而增强NK细胞的抗肿瘤效应。

3.2.1.2　miRNAs与效应T细胞　CD4 +T细胞、CD8 +T 细胞(CTLs)是抗肿瘤免疫应答中占主导作用的效应细胞。

miR-181a在T细胞胸腺发育的双阳性(CD4+ CD8+, DP)阶段特异性增多，是T细胞发育期调变抗原敏感性的内源性“变阻器” [27-28]。在未成熟的T 细胞中过表达miR-181a，可显著增强T细胞表面受体(T cell receptor， TCR)对微弱抗原应答的敏感性。这一效应主要是通过下调多种磷酸酶类介质，包括SHP-2 (Src homology 2 domain-containing protein-tyrosine phosphatase 2)、PTP-N22 (protein-tyrosine phosphatase N22)以及ERK (extracellular signal-regulated kinase)依赖的DUSP-5 /-6 (dual specificity phosphatases 5/6)等在TCR应答中发挥抑制效应的分子。miR-181a通过下SHP-2、PTP-N22、DUSP-5 /-6基因的表达，增强了T细胞对抗原应答的敏感性。

另外，Sasaki等 [29]在过表达miR-17-92簇(包括miR-17-5p、 miR-17-3p、miR-18a、 miR-19a、 miR-20a、miR-19b a和 miR-92)的转基因小鼠中发现，不仅CD4+和CD8+ T细胞的增殖增加、死亡减少，而且Th1型细胞具有很强的IFN-γ分泌功能，并且高水平表达I型T细胞的表面标志VLA-4(very-late antigen 4)。这说明miR-17-92的过表达可能促进了T细胞向Th1型细胞分化，有利于机体的抗肿瘤免疫应答。利用miRNA芯片以及qRT-PCR技术分析B16荷瘤小鼠和正常小鼠以及神经胶质瘤患者和健康人T细胞的结果显示，在荷瘤鼠及胶质瘤病人的CD4+ T和CD8+ T细胞中，miR-17-92呈低水平表达。因此，荷瘤状态下T细胞miR-17-92的表达异常也可能是促进肿瘤免疫逃逸的原因之一。

3.2.2　miRNAs与免疫抑制性细胞

3.2.2.1　miRNAs与CD4+CD25+Foxp3+Tregs　miRNAs 除影响效应T细胞外，对调节性T细胞也有调控功能。

CD4+CD25+Foxp3+Tregs是体内一群具有抑制性功能的T细胞，在肿瘤局部富集，可通过影响效应T细胞和其他免疫细胞的分化及功能，造成肿瘤局部的免疫耐受，介导肿瘤的免疫逃逸[30]。在T 细胞发育的DP阶段，选择性敲除成熟miRNAs所需的RNA 酶Dicer或Drosha均可导致胸腺和外周免疫器官中转录因子Foxp3阳性的调节性T细胞(CD4+CD25+Foxp3+Tregs)的比例下降[31-32]。部分Tregs特异性的miRNAs的表达又是Foxp3依赖的，如miR-155直接由Foxp3调控，miR-155又靶向调节SOCS1基因的表达参与调控Tregs细胞的自我平衡[33]。因此，miRNAs可能通过调节体内Tregs的比例及功能而参与调控机体的抗肿瘤免疫应答。3.2.2.2　miRNAs与MDSCs　MDSCs(myeloid-derived suppressor cells)是一群骨髓来源的抑制性细胞，可通过抑制T细胞依赖的免疫应答，诱导肿瘤的T 细胞耐受[34]。研究显示，肿瘤局部MDSCs的高富集可能是由肿瘤来源的免疫抑制性细胞因子IL-10、TGF-β、IL-6、VEGF、PEG2等诱导所产生[35]。而miRNAs参与调控IL-6、TGF-β、IL-10等的表达[19,21,23]，这提示，miRNAs可能通过间接调控MDSCs的发育、分化和功能发挥，进而影响机体的抗肿瘤免疫。

JAK-STAT3通路介导了MDSCs的功能发挥。在荷瘤小鼠中，STAT3的表达上调不仅促进了MDSCs的增殖，还增强了MDSCs对效应细胞的免疫抑制功能[34-36]；而miR-17-5p和miR-20a则可以直接靶向下调STAT3的表达，抑制MDSCs的功能发挥，打破MDSCs诱导的免疫耐受。同时，在荷瘤小鼠模型中，转输过表达miR-17-5p或miR-20a 的MDSCs，肿瘤的生长较对照组减慢[36]。在Liu 等[37]的研究中，高度保守的miR-223显著抑制了肿瘤相关因子PGE2 (prostaglandin E2)刺激下BMCs 向CD11b+Gr1+MDSCs的分化。同样，过表达miR-223的BMCs经尾静脉转输至Lewis 肺癌荷瘤的C57BL/6小鼠或CT26结肠癌荷瘤的BALB/c小鼠后，肿瘤的生长比对照组明显减慢。可见，通过外源给予miRNAs抑制MDSCs的分化或功能，可能增进有效的抗肿瘤免疫。

4　结语

肿瘤免疫原性低、机体本身免疫功能被削弱等是介导肿瘤免疫逃逸的主要因素，而miRNAs通过

刘荣花，等：microRNAs 在肿瘤免疫中的调控作用

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影响肿瘤免疫原性及肿瘤微环境的平衡，在抗肿瘤免疫中发挥着重要调控作用(图2)。利用基因工程类miRNAs 提高肿瘤免疫原性、健全宿主抗肿瘤免疫应答，可能成为继肿瘤疫苗及基因疗法等多种抗肿瘤免疫治疗手段之后，具有潜在应用价值的肿瘤免疫新疗法。例如，对肿瘤抗原(TA)特异性的CTLs 进行体外遗传修饰，使其高表达miR-17-92或miR-181a ，以增强CTLs 对肿瘤抗原的识别，或促进Th1型反应；同时，联合应用miRNA-155等下调体内Tregs 的水平或抑制其功能的发挥，解除Tregs 对CTLs 等效应细胞的免疫抑制。这些措施均有望促进机体产生有效的抗肿瘤免疫应答。

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鉴于miRNAs 种类繁多、靶基因广泛的自身特征以及稳定性相对较差、体内外转染效率低等问题，在一定程度上限制了miRNAs 在肿瘤免疫中深入研究的开展。但是，近年来，一些技术瓶颈正逐渐被突破，例如：中性脂肪乳剂等高效传输系统的发明提高了miRNAs 的体内转染效率，胆固醇修饰后的miRNAs 在体内具有更好的稳定性等[38-39]。这为开展长时程的体内肿瘤免疫研究提供了可能性。因此，深入开展miRNAs 在肿瘤免疫中的作用机制及应用性研究，以miRNAs 为靶点，从肿瘤本身和免疫微环境两方面增强抗肿瘤免疫应答，将有望为肿瘤的免疫治疗提供颇具前景的新思路和方法。

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