第十四章 药物代谢反应 drug metabolism

人民卫生出版社

第十四章 药物代谢反应 drug metabolism1

药物代谢的酶第Ⅰ相的生物转化 第Ⅱ相的生物转化 药物代谢在药物研究中的作用

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第一节 概述 introduction

药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性 分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排 出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生 理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物 产生作用，即对药物的处臵，包括吸收、分布、排 泄和代谢。

药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相(phase Ⅰ)生物转化和第Ⅱ相(phase Ⅱ)生物转 化。 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分 子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分 子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧 基、巯基和氨基等。 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性 基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘 氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶 于水和易排出体外的结合物。

第二节 药物代谢的酶 enzymes for drug metabolism

药物代谢的酶 enzymes for drug metabolism 第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶 系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原 有的官能团的过程。 参与药物体内Ⅰ相生物转化的酶类主要是氧化-还原 酶和水解酶。

酶的分类

细胞色素P450酶系(cytochrome P450 enzyme system) 还原酶系(reductase)

过氧化物酶和单加氧酶(peroxidases and other monooxygenases) 水解酶(hydrolases)

一、细胞色素P450酶系 (cytochrome P450 enzyme system) 细胞色素P450酶系(cytochrome P450 enzyme system,CYP450) 是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。 CYP450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红 蛋白偶联单加氧酶(heme-coupled monooxygenases)。需辅酶 NADPH(reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态)和分子氧 共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失去电

子、脱氢反应和氧化反应)。

CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机 物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药 物的分子中引入氧。

人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用不同的CYP酶 CYP1A1 CYP1A2 作用 多核芳烃的烃基化 芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化 药物的代谢 雌二醇的C-2和C-4-羟基化 咖啡因的脱甲基化，安

替比林的N-脱甲 基化

CYP2A6

香豆素羟化酶

香豆素的7-羟基化，萘普生、他克林、 氯氮平、美西律等的羟基化

CYP2B6

环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼 古丁

CYP2C

是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8、 CYP2C9和CYP2C19等。与25%用于临床的重 要药物代谢有关多态性的氧化酶，与21%用于临床的重要药物代 谢有关 含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基苯 的氧化 是体内最重要的代谢酶，与临床1/3以上药物代 谢有关

S-华法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲的羟基化 奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔 等药物的氧化 挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮 红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、 咪达唑仑等

CYP2D6

CYP2E1

CYP3A4

二、还原酶系(reductase) 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、 加氢反应、脱氧反应)的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变 成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应 而排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原酶系。 具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP450酶系； 醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。 谷胱甘肽氧化还原酶(glutathione oxidoreductase) 醌还原酶

三、过氧化物酶和单加氧酶 (peroxidases and other monooxygenases)

过氧化物酶属于血红蛋白，是和CYP450单加氧酶最为类似的一种 酶。 这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移， 通常是对杂原子进行氧化(如N-脱烃基化反应)和1,4-二氢吡 啶的芳构化。 其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢 酶及髓过氧化物酶(myeloperoxidase)。

单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶(flavin monooxygenase,FMO)和多巴胺β-羟化酶(dopamine βhydroxylase)。 FMO和CYP450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通 常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。

四、水解酶(hydrolases) 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定 的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰 胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含 有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是药物在肝脏、消化 道及血液中更易被水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如 芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水 解酶(epoxide hydrolase)等，它们和酯水解酶的作用相 似。

第三节 第Ⅰ相的生物转化 phase Ⅰ biotransformation