药物重复给药毒性研究技术指导原则(征求意见稿)

指导原则编号：【 】

药物重复给药毒性试验 技术指导原则(征求意见稿)

二○一三年五月

目

录

一、概述 ......................................................... 2 二、基本原则 ..................................................... 2 三、基本内容 (一)受试物 .................................................. 2 (二)实验动物 ................................................ 3 (三)给药方案 ................................................ 3 (四)指标检测和检查 .......................................... 5 (五)毒物代谢动力学 .......................................... 6 四、结果分析和评价 (一)研究结果的分析 .......................................... 7 (二)动物毒性反应对于临床试验的意义 ......................... 8 (三)综合评价 ............................................... 9 五、参考文献 ..................................................... 9 六、附录 (一)试验期限 ............................................... 10 (二)检测指标 ............................................... 11 七、注释 (一)不同情况的中药、天然药物重复给药毒性试验的要求 ......... 12 (二)中药毒性药材品种 ....................................... 13

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一、概述 重复给药毒性试验描述动物重复接受受试物后的毒性特征， 它是 非临床安全性评价的重要内容。通过重复给药毒性试验可以：①预测 受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效 关系和时效关系、可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或 靶组织；③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；④ 提示临床试验中需重点监测的指标； ⑤提供临床试验中解毒或解救措 施的参考。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。 二、基本原则 《药品注册管理办法》明确规定药物非临床研究必须执行药物非 临床研究质量管理规范。 药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有 机组成部分， 试验设计既要重视与其它药理毒理试验设计和结果的关 联性、关注同类药物临床使用情况、临床适应证和用药人群、临床用 药方案内容，还要结合受试物的理化性质和作用特点，使得试验结果 与其它药理毒理试验互为说明、补充或/和印证。 三、基本内容 (一)受试物： 中药、 天然药物： 受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。 应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备， 一般应为中试或 中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、 来源、批号、含量(或规格) 、保存条件及配制方法等，由于中药的 特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后

受试物的质量稳 定性及均匀性。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进 行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、规格2

及生产单位。 化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映 临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物应注 明名称、来源、批号、含量(或规格) 、保存条件及配制方法等，并 附有研制单位的自检报告。试验中所用辅料、溶媒等应标明批号、规 格和生产单位，并符合试验要求。 在药品研发过程中，若受试物的生产工艺发生可能影响其安全性 的变化，应进行相应的安全性研究。化学药物试验过程中应进行受试 物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物 也应进行受试物样品分析。 (二)实验动物： 重复给药毒性试验通常采用两种实验动物，一种为啮齿类，另一 种为非啮齿类。理想的动物应具有以下特点：①对受试物的生物转化 与人体相近；②对受试物敏感；③已有大量历史对照数据。在重复给 药毒性试验前应采用体外试验体系对实验动物的种属或品系进行筛 选。 特殊情况下可选用特殊种属或品系的动物进行重复给药毒性试验； 必要时，也可选用疾病模型动物进行试验。 一般选择正常、健康和雌性未孕的动物，体重差异应在平均体重 的20%之内；符合国家有关实验动物规定的等级要求，来源、品系、 遗传背景清楚，并具有实验动物质量合格证。 应根据试验期限的长短和受试物临床应用的患者人群确定动物的 年龄。动物年龄应尽量一致，一般大鼠为6~9周龄，Beagle犬6~12 月龄。 每个试验组动物数，一般大鼠为雌、雄各不少于15只，Beagle犬 或猴为雌、雄各不少于5只。3

此处删除了每组通常使用雌雄相同的动物数，有很多采用不对称 设计的情况。是否合理？ (三)给药方案 1、给药剂量：重复给药毒性试验至少应设3个给药剂量组，以及1 个溶媒 (或辅料) 对照组， 必要时设立空白对照组和/或阳性对照组； 高剂量原则上使动物产生明显的毒性反应， 低剂量原则上高于动物药 效学试验的等效剂量、并不使动物出现毒性反应，结合毒性作用机制 和模式在高剂量和低剂量之间设立中剂量，以考察毒性反应剂量-反 应关系。 以上仅是剂量设计的一般原则，选择剂量应考虑之前进行的各项 研究所评价的终点、受试物物理化因素和生物利用度等；应结合实际 情况进行剂量设计，如出现未预期的毒性反应或不出现毒性反应时， 可在设计更长时间的重复给药毒性试验时适当调整剂量； 应根据动物 生长和体重的变化情况而

调整给药剂量； 局部给 …… 此处隐藏：6603字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……