乙二胺四乙酸铵梯度法制备苹果酸舒尼替尼脂质体

第28卷第5期2011年5月

沈 阳 药 科 大 学 学 报JournalofShenyangPharmaceuticalUniversity

Vol128 No15May2011p1350

文章编号:1006-2858(2011)05-0345-05

乙二胺四乙酸铵梯度法制备苹果酸舒尼替尼脂质体

张艳晶,杨 强,李 洁,邓意辉

(沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016)

摘要:目的制备苹果酸舒尼替尼脂质体,并对制备工艺进行考察。方法采用混合离子交换树脂

建立跨膜乙二胺四乙酸铵(triethylamine-ethylenediaminetetraacetate,Et3N-EDTA)梯度制备苹果酸舒尼替尼脂质体;可见分光光度法和激光粒度仪分别测定苹果酸舒尼替尼脂质体的包封率和粒径。结果苹果酸舒尼替尼脂质体包封率大于98%,平均粒径为12012nm。结论以Et3N-EDTA梯度法制备的苹果酸舒尼替尼脂质体包封率较高,方法可行。关键词:苹果酸舒尼替尼;脂质体;乙二胺四乙酸铵梯度法中图分类号:R943141 文献标志码:A

苹果酸舒尼替尼(sunitinibmalate,商品名为Suten,tSU)是由美国辉瑞(Pfizer)公司开发的小分子多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂(化学结构式见图1)。它能够抑制多种受体酪氨酸激酶(RTKs),主要包括血管内皮生长因子受体(VEG-FR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)及干细

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胞因子受体(c-KitR)等,从而发挥抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用,现用于不能手术的转移性肾细胞癌(mRCC)和伊马替尼不耐受或者病情恶化的胃肠道间质瘤(GIST)患者的治疗

[3]

细胞减少、血小板减少)等

[5]

。虽然上述不良反

应症状在停药后可以得到缓解或消除,但存在分子靶向治疗药物普遍具有的停药后病情恶化、病灶面积增大的风险。SU经口给药吸收分布广泛,不能有效利用实体瘤组织的高通透性和长滞留效应(enhancedpermeabilityandretentioneffec,tEPR)。因此考虑将SU制备成脂质体制剂,以利用EPR效应增加肿瘤靶向性,弥补SU经口给药的不足,从而使疗效提高、毒性及不良反应减小。有文献报道,利用EDTA能与蒽环类物质在脂质体内部形成低溶性复合物的特点制备盐酸阿霉素或伊达比星脂质体,所得制剂的包封率高、渗漏率低

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。自2006年经FDA批准上市以来,SU取

得了令人瞩目的成绩,2009年美国国立癌症综合网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NC-CN)5肾癌诊治指南6已明确推荐SU作为一线治疗(1类证据)透明性肾细胞癌药物,作为2A类证据治疗非透明细胞型肾癌

[4]

。作者采用Et3N-EDTA(triethylamine-

ethylenediaminetetraacetate)梯度法制备苹果酸舒尼替尼脂质体,其方法未见国内外文献报道。

。

1 仪器与材料

BS124s电子分析天平(德国赛多利斯公司),DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义英峪予华仪器厂),JY92-2D超声波细胞粉碎机(宁波新芝科学仪器研究所),AnkeTDL80-2B离心机(上海安亭科学仪器厂),756MC可见紫外分光光

Fig.1 Thestructureofsunitinibmalate

度计(上海第三分析仪器厂),Nicomp-380激光粒度测定仪(美国PSS公司)。

732阳离子交换树脂、717阴离子交换树脂(国药集团化学试剂有限公司)。

目前临床使用的口服SU胶囊容易引起全身不良反应(乏力、虚弱)、胃肠道反应(恶心、消化不良、腹泻或口腔黏膜炎)及血液学反应(中性粒

收稿日期:2010-12-22

作者简介:张艳晶(1984-),女(汉族),辽宁沈阳人,硕士研究生,E-mailzhangyanjing1221@http://www.77cn.com.cn;邓意辉(1964-),男(汉族),湖南花垣人,教授,博士,主要从事药物靶向新剂型的研究,Te.l024-23986316,E-maildds-666-happy@http://www.77cn.com.cn。

苹果酸舒尼替尼(武汉日升科技发展有限公司,纯度质量分数\98%),氢化大豆卵磷脂(hy-drogenatedsoybeanphospholipids,HSPC,德国Lu-casmeyer公司),蛋黄卵磷脂(eggphosphatidy-lcholine,EPC,德国Lipoid公司),胆固醇(choles-tero,lCho,l南京新百药业有限公司),聚乙二醇单甲醚2000胆固醇琥珀酸酯(CHS-PEG,自制),乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraaceticacid,EDTA,分析纯,天津大茂化学试剂厂),三乙胺(分析纯,天津科密欧化学试剂有限公司),无水乙醇(色谱纯,江苏汉邦科技公司),异丙醇(分析纯,天津博迪化工有限公司),盐酸(分析纯,沈阳经济技术开发区试剂厂),其余试剂(分析纯,市售)。

混悬液。

21115 载药脂质体的制备

取/211140条下的具有跨膜离子梯度的空白脂质体混悬液014mL,与质量浓度为4g#L的SU溶液0125mL混合,于一定温度下孵育一定时间,之后立即冰浴降温,得SU脂质体。212 包封率的测定方法

精密移取2份SU脂质体各011mL,一份置于1010mL量瓶中,加入蒸馏水116mL,用体积分数为90%的异丙醇(含0175mo#lL盐酸)破乳,溶媒稀释至刻度,摇匀,430nm处测定吸光度(A0,制剂中总的药物吸光度);另一份上样于阳离子交换树脂柱顶端表面中央,2000r#min离心4min,之后分别加入蒸馏水014mL于柱顶,2000r#min离心4min洗脱4次,合并洗脱液,转移至1010mL量瓶中,以体积分数为90%的异丙醇(含0175mo#lL盐酸)破乳,溶媒稀释至刻度,摇匀,430nm处测定吸光度(A1,制剂中包封药物吸光度),按下式计算包封率:E=A1/A0@100%。

213 包封率的影响因素考察

21311 磷脂种类对SU脂质体包封率的影响磷脂是脂质体膜材的必要成分之一,磷脂种类对脂质体的包封率和稳定性等影响较大。作者分别采用氢化大豆磷脂(HSPC)和蛋黄卵磷脂(EPC)按/211130、/211140、/211150条方法制备SU脂质体,考察HSPC和EPC对包封率的影响(表1)。结果表明,HSPC制得SU脂质体包封率较高。

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