新药研发注意问题

中国临床药理学杂志第对卷第期口月

年月总第

期

我国抗菌药物临床疗效评价标准的思考与确定拙五廿刀因

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谢松梅赵,,

明杨进波,

摘要问。

即我国新修订的《抗菌药物临床研究技术指导原则》将颁布在征求,,

,

李妞杰赵德恒

意见过程中研发者对新修订的临床疗效评价标准部分存在较多争议和疑因此本文将结合目前国内在该类药物临床疗效评价中存在的问题对,,,

该指导原则中临床疗效评价标准的思考和确定进行介绍以期使研发者更好国家食品药品监份管理局药品审评中心北京侧洲】,

地理解相应内容并科学地评价抗菌药物的临床疗效,

。

关扭词抗菌药物临床疗效评价

中圈分类号旧文章绷号一一一,,,

文献标识码一

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背景抗年卫生部组织起草并颁布了《菌药物临床试验指导原则》自此之后该项指导原则对我国抗菌药物的临床试验尤其是。,,,

对化学药物注册分类术指导作用。

一

品种的临床试验的开展起到了较好的技,,

,

随着国内抗菌药物研发能力的不断增强如创新性抗、

菌药物研发数量的增加相关技术审评认知的逐步提高以及新版

对药《注册管理办法》品技术评价的更高要求该项指导原则的内容收摘日期二

,

川犯

一

一

已不足以满足目前对抗菌药物进行全面科学评价的要求,

、

。

因此如,

,

回日期二侧犯

一

一一,

何开展抗菌药物临床试验并使其有利于该类药物的临床评价是目女医学博士副主,

作密简介谢松梅通讯作者谢松梅朋

,

前迫切需要解决的重要问题,,

。

任药师主要从事药品技术审评工作肠一

基于此药品审评中心在参考借鉴美国欧盟以及日本等相关指

、

朽

导原则的基础上结合我国研发和评价现状组织修订了《菌药物抗,

一面卜

川临床试验技术指导原则》、

。

新修订指导原则对疗效评价病种选择,,

、

及适应症确定细菌培养阳性率等内容进行了更为科学的诊释和要

求这些新要求均经多次专家会议的讨论并加以确认然而在征求

,

新药研发注意问题

侧犯

意见过程中发现临床研究者对于抗菌药物临床疗效评价部

分的争议和疑问较多。

,

不同②床疗效评价可在所有受试者中进行而细临

因此本文将结合目前,,

菌学疗效评价往往由于细菌标本难以获取等原因而难以在所有受试者中进行,

国内在该类药物临床疗效评价中存在的问题对我国最新修订的抗菌药物临床试验技术指导原则中临床

。

因此仅将临床疗效和细、

,

菌学疗效合并进行判断尚不能科学全面地反应药物的治疗效果需要分别评价其临床和细菌学疗效,,,

疗效评价标准的确定和思考进行介绍以期使研发者,

。

更好地理解相应内容并科学地评价抗菌药物的临床

,

其次对于一个全新的安全有效性未知的抗菌药物就药物临床治疗学目的而言其对感染性疾病的治疗效果应关注其能否治愈目标适应症而非能否达到显效或进步的状态。,

疗效

。

临床疗效评价现状及思考现状目前我国抗菌药物的疗效判断的标准基本按,,

因为在临床上如果抗菌药物,,

在治疗足够疗程后不可能让患者继续长期用药而

,

年版指导原则内容设定下痊愈显效有效无效、、、、

,

即疗效判断标准按以’。

仅维持在一种显效或进步的状态这种状态在治疗的开始和过程中进行临床评价是可以被接受的然而,

、

级评定〔

痊愈症状体征实验室检查及病原学检查

项

随着治疗的继续在治疗结束时或在治疗结束后一,,

均恢复正常显效病情明显好转但上述够明显无效用药者。

,

项中有,

段时间的随访时疾病仍处于一种未治愈显效进,

、

项未完全恢复正常进步用药后病情有所好转但不后病情无明显进步或有加重组合计为有效可据此计算有效,

步无效的状态则无论哪种情况均应看作是无效,,

、

,

。

在此种情况下临床治疗上必须考虑换用或联合使用其他抗菌药物以治愈感染性疾病而这种治疗方案的改变已经意味着试验药物疗效的最终结果为无效,

痊愈和显效,

率

。

。

由此可见上述疗效判定标准有以下两个特点

因此在进行抗菌药物最终临床疗效评价时通常只

,

,

①疗效标准中仅将临床疗效和细菌学疗效合并进行判断②将疗效分为,

有治愈和无效“”,

种情况但在某些特殊情况

下也可,

,

级进行评定其中将痊愈和显,

采用改善作为评价的标准此种情况必须在试验方

效合计为有效计算有效率目前国内多数研发者参照上述标准进行疗效评价但也有部分研究单位将临床疗效和细菌学疗效分,

。

案制定时预先定义明确如当研究对象用于治疗严,

重且或危及生命的且或治疗措施有限的感染时特

,

定临床症状的消失时间或特定事件的进展都可以是,

开进行评价在此基础上进一步进行综合疗效评价

,

适合的临床治愈结果,,、

。

但在疗效评价分级方面均采用的是且以有效率为主要疗效指标。

,

级判定标准

再次治疗前中后不同时间点对临床效果的观察在药物疗效评价中至关重要、、

、

,

,

。

通常疗效观察

,

存在的问题从上述疗效判定标准中可以发现,

的时间点分为治疗前治疗中治疗结束时和治疗结,

年版指导个主要问

束后随访

个时间点不同时间点用于药物疗效评价,

原则中在抗菌药物疗效判定方面存在

的作用有所不同而临床疗效的最终评价通常需要在

题①乏临床疗效和细菌学疗效两方面的单独评缺械级分类标准以及计算有效率的评价方法是在

治疗结束后随访时进行,、

。

对于临床发现的一些难以,

伽

解释的现象往往也通过现象发生在随访时间点之前还是随访时间点之后的情况来进行疗效的最终判定。

安全有效性已知前提下的一种验证性临床试验的思

路更多地是用来反映不同程度临床治疗效果情况,

,

,

例如对于抗菌药物治疗后出现的感染复发的,

不适用于全新抗菌药物研发和评价的探索性思路③

情况如何判定此感染复发系药物治疗无效所致还是新出现的感染科学性尤为重要这时就需要借助治疗结束后随访时,,

,

疗效判定中并未提及疗效评价时间点的有关内容使人体对药物治疗的临床反应的评价缺乏系统性对问题的思考,,

。

间点来进行评价而这一时间点的合理确定对评价的。

首先对于抗菌药物的疗效评价应包括临床疗效和细菌学疗效两方面的单独评价挥治疗作用的。。

国外相关指导原则及其建议

抗菌药物是通,

年美国、

,

指导原则对疗效

评价的部分

过杀死或抑制细菌生长能力而对人体感染性疾病发

分为临床结果微生物结果和治疗学结果、、

部分其,

,

在该类药物临床试验的评价中常常

存在以下

种情况①临床疗效和细菌学疗效在不同,

中临床结果中分为治愈无效改善和复发种而治’疗学结果分为治疗学治愈和治疗学无效种〔〕。

随访时间点对治疗的反应不完全相同或者结果有所

次年

年

,

等在抗生素化疗杂志

新药研发注意问题

中国临床药理学杂志第卷第期“

以招

年

月总第

期。

以

以

上发表了抗”,

确定抗菌药物的剂量和疗程

因为不合适的剂量和

菌药物临床试验设计和评价的实践性指导一文该文内容代表了欧洲工作组的结论,

疗程常常可能导致临床仅是改善而尚未达到治愈的

。

文中对

,

于

情况但此种情况还不足以确定新药在试验用剂量和疗程下的疗效同时考虑到临床试验药物治疗过程中除治愈和无效外还存在其他临床治疗学反应主要为临床改善和临床复发‘,,,,

年公布的指导原则中疗效评价的分类进行了探讨并提出无需将临床疗效和微生物疗效合在一起,

进行综合评价但建议增加每位受试者场,

微”

“

”

“

”

种情况“”

。

因此在指”

,

生物疗效的评价即对所有患者各自病原微生物的疗

导原则中明确了临床改善和临床复发的定义以及相应的归类标准。

”

效进行评价临床疗效评价的分类除治愈和无效,,

“

“

”

其中

,

“

临床改善更多反应的是,,

外还有不确定的情况如患者失访而不能获得相应数据的情况闪。

“

”

,

药物治疗过程中的临床疗效变化情况用于决定患者是否继续目前的治疗或是调整治疗方案一般不用于

抖

年

,

颁布的相关指导原则则借鉴了,

,

治疗结束后随访时临床疗效结果的判定但是在罕,

欧洲工作组的建议将临床结果分为治愈无效及不

、

见情况下如果要用于临床疗效的结果评价应当在

,

,

确定

种情况并建议对临床和微生物两方面的疗效,

,

制订方案时有明确量化的定义如详细的评分系统

进行评价无综合疗效评价的部分但强调对临床和微生物疗效的一致性进行评价,,

等

,

达到一定程度可归人治愈否则应归人无效,

,

。

临

。

此外还提出对于,

“

床复发则依据其发生在治疗结束后随访时间点前或后的不同而判断其药物临床疗效如果患者在治疗结

每种相关的预定研究人群都应列出临床及微生物学结果并做分析对于确诊为不止一种病原体感染的。

束后随访时或之前出现症状体症的恶化或临床复发症状体症的恶化或临床复发则认为是临床治愈“,

,

适应症应同时对病人和病原体的微生物学结果进行’分析【〕,

则认为是临床无效如果患者在治疗结束随访后出现。

”

。

日本厚生省于

年颁布的指导原则提出抗,,

相关指导原则虽将临床疗效分为治愈无

、

菌药的疗效是针对寄生的微生物需确实明确病原菌以及其消长和伴随的临床症状的变化但是对于难,

效改善和复发明,

、

”

种但其在改善和复发的描述中说,

于明确病原菌的疾病也可以从临床疗效进行判‘定由此可见其疗效评价也建议从临床和细菌学,

者需通过治疗结束后随访时的结果分析将其最’因此其考虑与我国终归类为治愈或无效“”

“

”

。

,

。

,

新修订指导原则的考虑基本一致,

。

在我国新修订指,

疗效两个方面进行并关注系。

,

者疗效变化之间的关

导原则中还将临床治疗过程中人体对药物的临床治

疗学反应与药物临床疗效最终结果进行了区分明晰我国临床疗效评价标准的确定和考虑针对我国现行抗菌药物临床研究技术指导原则了

者的不同阐述了疗效结果应如何分析判定凸,,,

现了创新药物研发和评价的思路这对结果的评价将

存在的问题结合国外相关指导原则和文献对抗菌药物临床疗效评价的建议新修订指导原则研究课题组,,

有很大帮助

。

疗效评价时间点的提出

和相关人员进行了深人讨论并在以下方面达成共识疗效评价的主要方面

。

治疗结束后随访时间点对临床疗效的最终评价具有十分重要的意义尤其是其常作为临床改善和临,

抗菌药物的评价应将临床疗效和微生物疗效分开进行以明确治疗前治疗中治疗结束时以及治疗,、

床复发最终疗效结果的分类因此在临床疗效评价中还强调了随访时间点设计的科学性及相关考虑综合疗效评价概念的保留结

合我国药物临床试验水平仍处于验证性研究和评价思维的现状为便于审评时对疗效情况的综合,

,

,

、

。

后的随访不同时间临床和微生物疗效的变化情况并

,

对

者之间的一致性进行分析对于不一致的情况需,

进行解释说明

。

评价标准的确定及依据临床疗效评价标准应分为治愈和无效,,

把握和评价并从中充分反应临床疗效和细菌学疗效“”“”

,

级

的一致性情况仍建议对细菌培养阳性结果病例的临,

标准此种分类强调了疗效结果的最终判定符合新

床疗效和细菌学疗效相结合进行综合疗效的评价同时参考临床疗效评价的考虑将综合疗效评价标准也分为治愈和无效“”“”,,

,

药研究的评价要求其可明确一个未知化合物确切的临床疗效且体现了新药研发的探索过程,

。

只有这,

级评价标准

。

样研究和评价者才能够根据临床疗效的最终结果

,

《转下

页

新药研发注意问题

中国临床药理学杂志第,

卷第期。

仪月

年月总第

期。

动物中完成急性毒性和重复给药毒性研究,,

在动物,

导临床试验设计有较高价值,

原卫生部药政局曾于。

研究中的给药途径应该模拟临床拟用途径并且动

年发布相关指导原则至今未作修订。,

目前国内,

物试验的持续期应相当于或者超过临床试验拟用的和持续期此外应该按照相关指导原则进行。,,

、

年版指导原则进行相关研大多数研究者仍参考究从审评情况看国内研究和试验水平参差不齐规范性和系统性存在一定问题与国外申报的创新性,

段生殖毒性研究以及多种体外和体内遗传毒性研,

究

。

抗菌药物的研究存在较大差距在伦理上某些潜在毒性不能在人体内试验,

。

我们可以从

的

。

在。

相关考虑和要求中梳理归纳抗菌药物临床前药效学,

此情况下应该用动物模型或者体外分析进行试验,,

,

研究和评价的要点以提高我国抗菌药物的研发水,

这些研究的结果应在产品说明书的适当部分体现以告知开处方者、,

平

。

。

此类研究的实例包括生殖毒性。

,

、

遗传毒性致癌性和药物过量研究外抗菌药物的临床疗程都较短结语,

致癌性研究一般

参考文献川一

不需要做因为除了特殊情况如囊肿性纤维化以

。

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根据我国现行的药品注册管理办法创新性抗菌

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一罗四记,

药物需要在临床前进行药效学研究即使国外已上市的抗菌药物出于时间性和地域性的考虑有时也,,

。

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,

需提供其对近期国内临床分离菌的药效学研究资料,,,

。

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抗菌药物临床前药效学研究内容较多自成系统其研究结果与临床相关性较好对提示临床有效性和指

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抗菌药物临床试验专栏

上接拓吕页‘

每位受试息者细菌学疗效评价的考虑对于欧洲工作组以及欧盟指导原则中提到的”,

参考文献“

【赵德恒赵明杨进波等抗菌药物临床试脸技术指导原则起草背,

,

微生物疗效评价鉴于我国新修订指导原则在”“”,,

景及有关情况说明〔

中国临床药理学杂志侃旧,

一

“

菌种选择和临床试验和说明书部分已涉及了受

中华【」人民共和国卫生部药政局新药西药临床及临床前研究指北导原则汇编〔〕京中华人民共和国卫生部卯一

试人群与各自致病菌疗效的相关性评价的内容故未在疗效评价中进一步涉及但此部分的评价应在今后抗菌药物临床研究和评价中加以重视结语。

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我国新修订指导原则中对抗菌药物临床疗效评价标准的制定系在参考借鉴美国欧盟日本相关指,

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导原则和文献的基础上结合抗菌药物研发规律感

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染性疾病治疗学特点以及现有审评认知等对相关标,

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菌药物的研发提供有益参考同时也欢迎各方对本,

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文内容进行讨论交流不断完善

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