生产线设计原则及工艺

生物反应器生产线设计原则及工艺配件默克密理博北京清大天一科技有限公司

2012.03

生物反应器生产线设计原则 反应器生产工艺所需的配件

生物反应器生产线设计原则当前，生物反应器的应用及细胞大规模全悬浮培养技术的推广在我国越来越广泛，逐步在替代传统的生产工艺。建立合理、适用的，以及具有长远规划的生产车间也成为重点工作之一。目前情况，为生物反应器设置生产车间，主要有两

种形式：1.现有传统工艺车间的改造 2.全新厂房及设施的建立那么，如何更合理的设计反应器的生产线？

生产线设计流程我们可以将设计流程分为工艺设计和非工艺项目设计两部分

工艺设计生产工艺设计工艺设备的选型配置工艺管路

非工艺设计车间通用环境车间水电气的负荷要求

其它

生产工艺设计以反应器培养细胞生产病毒疫苗为例：首先，要通过最终产品，即疫苗的品种来选择合适的相应的宿主细胞及成熟的病毒株。

其次，根据细胞特点，确定细胞培养的工艺，如全悬浮培养工艺、微载体悬浮培养。然后，根据病毒和细胞的关系，确定反应器细胞培养和病毒培养操作方式，常用的批培养、间歇换液培养、流加培养以及灌注培养等。

工艺设备的选型在明确上述条件后，根据预设的产能，生产周期，计算反应器培养疫苗的生产效率，确定一条生产线上的反应器规模。在确定反应器的规模时，我们可以采用倒推法650L反应器 X2二级放大病毒培养 120L反应器 x1一级放大细胞培养 10L反应器 X1种子罐

工艺设备的选型接下来，根据已确定的反应器规模，配置生产线上的其他设备及工艺配件。如微载体培养工艺需要配备相应的深层收液管路、加液管路、取

样管路、旋转过滤器等，如流加培养中除反应器外，还需配备合适容积的配液罐、储液罐、物料泵等。

工艺流程图细胞株

细胞液

病毒液

X2摇瓶 10L反应器

100L反应器

650L反应器

成品纯化

工艺流程图

设备布置图

管道及仪表流程图

设备布置图

120L

650L反应器

10L门细胞区

650L反应器病毒区

生物反应器的验证北京清大天一依据《制药机械(设备)验证导则》(JB/T 200912007)的要求，编制了完整的生物反应器验证文件。内容包括：用户需求标准(URS)、设计确认(DQ)、工厂验收测试(FAT)、安装

确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)

设备的布置参与人员:工艺操作人员：符合生产工艺，符合操作的便利性，为主要意见决定人工程安装人员：设备安装规范，系统运行，设备维修维护一般原则为： 1.设备的摆放要符合一定

的工艺流程； 2.确定主要设备的位置，如以生物反应器为核心，其它设备围绕反应器进行摆放； 3.设备布置的同时应考虑到管道布置空间、管架和操作阀门的位置； 4.设备与设备，设备与墙体之间留有一定宽度； 5.现场的布局要考虑安全性及操作的便利性，留有一定发展余地。

管路配置工艺管道的设计主要：

依据：工艺管道及仪表流程图，工艺设备布置图，设备安装图及总装图。管道的布置要考虑到符合无菌生产的要求，即保证蒸汽，物料等流动通畅，无死角，无堆积和泄露。 1.管道材料的选择无缝钢管，不锈钢管，焊接钢管，软管 2.管径的计算及壁厚选择 d=1.129(Q/v)0.5,D=226W0.5ρ-0.35

3.阀门的选择，球阀，隔膜阀，止回阀，疏水阀

反应器培养系统管道(120-650L)1.气相管路：

主要包括：压缩空气、 O2、CO2、N2管道，DN15不锈钢，在管道末端安装减压阀和快装接口； 2.液相管路：纯化水管道、注射用水管道、工艺冷水循环管道、饮用水管道，DN25不锈钢，在管道末端安装手动阀门及压力表； 3.蒸汽管道：工业蒸汽管路(用于夹套灭菌)和纯蒸汽管路(用于罐体灭菌),DN25不锈钢，在管道末端安装手动阀门及压力表；

反应器上的取样管路，加酸/碱管路，通气管路等，DN15不锈钢

反应器培养系统管道4.培养液管路，接种管路：反应器液体之间的输送

5.排污管道：与设备相连通的管路要有单向截止阀或球阀。

车间通用环境

反应器生产车间与传统的疫苗生产车间的要求基本一致，厂房、设备和设施应符合GMP中的相应要求：合适的环境、足够的场地(面积和高度)、合理的布局、完善的公用系统和工艺管路，以及经过验证的设备、仪器及仪表等。

车间通用环境1.按照GMP的要求，除特殊环境外，一般车间现场的环境温度为18℃

~26℃,湿度45%~65%;2.地面平整度及承压：车间地面的要求平整度为±2mm/m2,一般承压能力≥1000KG,以保证罐体使用的安全性及数据测量的准确性；

随罐体容积的增大，需考虑增加罐体支腿数量及地面承压能力。3.场地面积及高度：场地面积主要以生产线的规模来确定，高度主要以满足大型罐体的高度为主，同时需要考虑到搅拌装置及工艺管路的安装的便携性。