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中国药理学通报　ChinesePharmacologicalBulletin　2015Feb;31(2)

化合物在细胞、离体组织以及整体动物模型上均显示良好的抗I/R损伤的作用。3　结语与展望

综上所述,丹参水溶性化合物可从心肌缺血的不同阶段发挥保护作用,降低损伤。这一类化合物不仅可在急性心肌缺血中及时显示疗效,还可在慢性病理过程中延缓疾病的发生和发展,同时又在心肌恢复血液供应后防止再灌注损伤。其活性单体成分的药效与自古以来丹参水煎剂的临床应用一脉相承。作为作用于循环系统的药物,研究人员更关注其明确的靶点以及更低的毒副作用。现代药理学研究不但关注其单体成分的研发以降低副作用,也致力于明确抑或开发有限。因此,心肌对能量代谢的变化非常敏感。心肌以脂肪酸为底物进行氧化反应可产生大量乙酰辅酶A,使AcCoa/在乙酰辅酶A羧化酶作用下生成丙二单酰辅酶A,后者可抑制脂肪酸氧化。在对大鼠离体心肌能量代谢的研究中发现,丹参中酚酸类物质能够明显降低AcCoa/Coa比值,抑制脂肪酸氧化,促进线粒体内氧化磷酸化过程,提高心肌代谢效率[19]。通过以上结果可见,丹参水溶性化合物从多角度减轻心肌缺血损伤。

2　丹参水溶性化合物抗心肌缺血/再灌注(ischemia/reper-fusion,I/R)损伤的作用　

Coa比值升高,而以葡萄糖为底物氧化产生的乙酰辅酶A可

临床上对心肌缺血的应对措施是及早恢复血液灌注,常用的方法包括溶栓治疗、经皮冠状动脉介入治疗(percutane-ousnarycoronary研究表明bypass,再灌注会引起心脏功能性损伤grafting)intervention,PCI)等。然而再灌注过程也是一把双刃剑以及冠状动脉旁路移植(coro-、心律失常、加速心,肌细胞坏死等过程

[20]

床心肌缺血辅助治疗越来越受到研究者们的关注。所以,抗心肌I/R损伤药物作为临

。

氧自由基系统在I/R损伤中起重要作用。缺血区的心肌细胞和内皮细胞在再灌注时释放出大量氧自由基,继而激活中性粒细胞、加剧膜损伤和钙超载。I/R过程中常伴有血液中谷胱甘肽(glutathione,GSH)、SOD以及过氧化氢酶(cat-alase,CAT)低体内丙二醛等抗氧化物质水平降低(methanedicarboxylic。aldehyde,MDA)丹参水提物可明显降含量,提高GSH、SOD等抗氧化物质水平[21]STAT3。研剂量依赖性地抑制缺血心肌中通路在I/R病程中扮演重要角色[22]究表明,JAK2-JAK2以及STAT3,丹参水提物可蛋白水平,

从而降低心肌细胞凋亡率,达到保护受损心肌的作用[23]心肌I/R过程常伴随心肌细胞凋亡和坏死,PI3K-Akt。

通

路在这一过程中常发挥重要作用,抑制PI3K会加速凋亡过程,而激活Akt则阻断凋亡。研究发现

[24]

的心肌细胞中可见Akt磷酸化水平明显增强,丹酚酸,Bcl-2B蛋白含预孵育

量增加,Bax蛋白含量降低,而丹酚酸B的保护作用可被型中PI3K,抑制剂丹参素给药组在LY-2940021所逆转μmol·L。在心肌-1剂量下即可明显抑制细H9c2缺氧/复氧模

胞LDH的释放。流式细胞术以及TUNEL结果显示,与模型组相比,丹参素给药组可明显降低缺氧/复氧造成的心肌细胞凋亡,此作用可被PI3K特异性抑制剂渥曼青霉素(wort-mannin)的抗I/R以及作用与ERKPI3K-Akt特异性抑制剂通路有关U0126。整体动物研究结果也所逆转,提示丹参素显示,丹参素可剂量依赖性地降低I/R造成的心肌坏死面积,减少血清中肌酸激酶(creatinekinase-MB,CK-MB)、心肌肌钙蛋白(cardiactroponin,cTnI)和LDH的水平。

在离体大鼠心脏I/R损伤模型中也发现,丹参素的体内代谢产物丹参素异丙酯能够剂量依赖性地减轻心肌细胞线粒体结构损伤,改善心肌能量代谢

[25]

和丹酚酸B抗心肌I/R损伤效果进行比较发现。有研究对丹酚酸,丹酚酸B的

A

损伤方面具有更好的疗效ED50约为丹酚酸A的6.3倍,表明丹酚酸A在防治心肌I/R

[26]。以上结果表明,丹参水溶性

新的适应症,丹参水提物复方制剂也逐渐成为研究热点之一。参考文献:

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