EGFR检测在肺癌中的临床意义

422 能与细胞外配体结合区特异性结合,同时又能与免疫细胞如巨噬细胞等的抗原表位特异性结合,从而增强免疫细胞抗肿瘤的作用,代表药物:MDX2447。

(3)对细胞内酪氨酸激酶抑制剂的研究最多,也最为成

Brabender等[22]在2001年用Taqman法检测了83例NSCLC患

者肿瘤组织中EGFR和HER22neu,结果83例NSCLC肿瘤标本多可以检测到EGFR和HER22neumRNA,28例高表达

EGFRmRNA。SantosRomeo等[23]2003年用FISH(fluorescenceinsituhybridization,荧光原位杂交)法检测了20例NSCLC患

功,代表药物ZD1839、OSI2774已经进入Ⅲ期临床试验。这类药物通过抑制ATP,达到抑制酪氨酸激,EGFR介导的信号传导。

15例

]5个月,腹泻、皮疹

者肿瘤组织和3例NSCLC患者痰液中的着丝点6,5p1512,

7p12(EGFR)和8q24(MYC)。结果在20个肿瘤组织标本和3

个痰标本中均有异常发现。

Gerdes[24]等在1998、PCRSouthern杂交检测肺癌组织中。Perez2Soler等[29]完成一项OSI2774单药治疗的多中心Ⅱ期临床试验,该试验选择了56名铂类药物治疗后复发或进展并且≥10%的肿瘤细胞表达EGFR的NSCLC患者为研究对象,结果有16%的患者有效(1例CR,8例

PR),26%的患者疾病稳定。中位生存期为9个月,48%的患

用于石蜡包埋的组织,PCR法更精确,;基因

检测阳性的标本免疫组化检测可能为阴性,这可能与少量基因变异还不足以引起生理紊乱有关。

上述基因检测方法灵敏度很高,是对EGFR的直接检测,但由于这些方法易受外来基因和酶的污染,所需实验条件较高,技术较复杂,因此这些方法的应用受到一定限制。另外,基因水平的变异和蛋白水平的变异以及生理功能改变之间的相关性有待进一步研究。

者在开始OSI2774治疗后存活一年以上。有78%的患者有点状丘疹或痤疮样皮疹。没有患者因毒副作用而终止治疗。一项以Ⅲb期、Ⅳ期NSCLC为研究对象的多中心、随机、对照试验于2001年开始。

ZD1839是EGFR酪氨酸激酶抑制剂中应用于NSCLC最

3　EGFR与靶向治疗的关系

目前很多临床前期研究及临床研究显示阻断EGFR可抑制肿瘤生长。由于EGFR酪氨酸激酶是信号传导的必要条件,因而成为肿瘤治疗的重要靶分子[25]。靶向治疗的机制:通过选择性的酶抑制剂或单克隆抗体竞争性结合细胞外配体结合位点可以阻断酪氨酸激酶活化,从而抑制EGFR的激活。在2003年的ASCO会议(美国临床肿瘤年会)上大多数与会者认为:ZD1839可以治疗包括非小细胞肺癌在内的多种恶性肿瘤,是一种安全有效的药物。在2003年国际肺癌会议上有研究者认为:用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗放化疗无效的NSCLC时仍可获得10%～15%的有效率,值得进一步研究。

目前研究中的针对EGFR的靶向治疗药物可分为:抗细胞外配体结合区的单克隆抗体、抗细胞外配体结合区和免疫细胞抗原表位的双抗体、与毒素相结合的EGFR可变区抗体、细胞内酪氨酸激酶抑制剂、重组EGF疫苗、反义寡核苷酸。

(1)抗细胞外配体结合区的单克隆抗体能与细胞外配体

多的一种。有三项单独用ZD1839治疗NSCLC的Ⅰ期临床试验报道[30,32],这些研究均证实ZD1839的主要毒副作用是皮疹和腹泻,而且这些毒副作用可以控制,具有剂量依赖性。有两项Ⅰ期临床研究表明:ZD1839与化疗联合治疗NSCLC可以提高化疗疗效而副作用无明显增加[33,34]。其中Gonza2

lez2Larriba等[33]研究了24例NSCLC紫杉醇和卡铂联合ZD1839治疗的疗效,结果有大约3/5的患者病情好转或得到

了控制。Miller等[34]研究了包括肺癌在内的18例恶性肿瘤患者用吉西他滨和顺铂联合ZD1839治疗的疗效,结果:有5例NSCLC病情好转,4例病情稳定。这两项研究认为ZD1839联合化疗没有不可预知的毒副作用,没有明显的药物相互作用。所有的Ⅰ期临床试验都发现了ZD1839对NSCLC有疗效。2003年ASCO会议上公布的两项大样本、多中心、随机、对照、双盲的NSCLCⅡ期临床研究(IDEAL1、2)[35,36]结果表明:给EGFR250mg/d时患者耐受性好,疗效与500mg/d无明显差别。其中Fukuoka等[35]研究(即IDEAL1)表明:接受

EGFR治疗患者的中位生存期为716月,有4013%的患者症

状明显改善。Kris等[36]研究(即IDEAL2)表明:接受EGFR治疗患者的中位生存期为615个月,有4311%的患者症状明显改善。这两个研究证明单独用ZD1839可以延长患者的中位生存期、改善症状,提高患者的生活质量,且没有严重副作用。

由于上述临床研究结果肯定了ZD1839在非小细胞肺癌中的作用,因此2003年5月美国药品食品管理局(FDA)批准

ZD1839用于化疗无效的晚期NSCLC,这标志着EGFR靶向治

结合区特异性结合,抑制EGFR与其配体相结合,从而抑制

EGFR的活化,代表药物:Cetuximab(TMC2225)、ABX2EGF。IMC2225是一种人类嵌合体单克隆抗体,属于免疫球蛋白G1。参与IMC2225单药临床试验的NSCLC有3名,参与IMC2225与顺铂联合治疗临床试验的NSCLC患者有6名[26],这些

试验并未要求高表达EGFR。这些试验的结果显示其临床疗效不肯定。副作用主要有:皮疹、变态反应。IMC2225与泰索帝联合治疗的临床试验正在研究中。

(2)抗细胞外配体结合区和免疫细胞抗原表位的双抗体

疗在NSCLC治疗中的地位得到了肯定。

(4)重组EGF疫苗与上述药物不同,它直接针对配体,