手性固定相分离技术在药物研发中的应用

手性固定相分离技术在药物研发中的应用

广州研创生物技术发展有限公司 华南师范大学化环学院 厦门大学化学系 中山大学化学系 广州中医药大学药学院

目录

1

手性药物分离的重要性

2

测定与获得单一对映体的方法

3

手性分离原理

4

在药物研发中解决的问题

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1

手性药物分离的重要性

手性分子

镜平面

对映体 A

对映体 B

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生命的手性之分 作为生命的基本结构单元，氨基酸也有手性 之分。惊人的发现---组成地球生命体的几乎 都是左旋氨基酸，而没有右旋氨基酸

某些右旋分子是人体生命的克星! 因为人是由左旋氨基酸组成的生命体，它不 能很好地代谢右旋分子，在一些含有右旋分子 的药物就会成为负担，甚至造成对生命体的损 害。Your company slogan

服用过镇静药物肽胺哌啶酮的孕妇产下了四肢呈海豚状的畸 形儿。随后的研究表明，肽胺哌啶酮的两个对映体中只有 (R)-对映体具有镇静作用，而(S)-对映体是一种强力 致畸剂，会导致胎儿畸形。Your company slogan

LOGO 表 一些具有不同手性的药物的药效差别有效异构体 多巴(Dopa) 氯胺酮(Ketamina) 青霉素胺 (Pexicillamine) 心得安(Propranol) 不良异构体

(S)-异构体，治疗帕金森 症(S)-异构体，麻醉剂 (S)-异构体，治疗关节炎 (S)-异构体，治疗心脏病 (S)-异构体，镇静药，对 中枢神经系统有抑制作用

(R)-异构体，严重副作 用(R)-异构体，致幻剂 (R)-异构体，突变剂 (R)-异构体，致性欲下 降 (R)-异构体, 惊厥剂， 具有中枢神经系统兴奋作 用

巴比妥类化合物

乙胺丁醇(Ethambutol)(S)-异构体，治疗结核病

(R)-异构体致盲Your company slogan

2测定与获得单一对映体的方法

测定与获得单一对映体的方法

手性源合成法 不对称合成法 外消旋体拆分法 色谱拆分法 化学拆分法 高效毛细管电泳 气相色谱(GC) 薄层色谱法 超临界流体色谱(SFC) 酶或生物法

高效液相色谱法

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高效液相色谱

高效液相色谱具有四个特点:

(1)分离效能高

(2)选择性高

(3)检测灵敏度高

(4)分析速度快

高效液相色谱法在手性药物的分离中应用广泛,目前常用的方法有 手性衍生化试剂法、手性流动相添加剂法、手性固定相法。

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环糊精及其衍生物

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3μm(Kromasil)扫描电镜图

5μm(Kromasil)扫描电镜图

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为修饰过的环糊精衍生物，作为手性选择剂，键合在硅胶上

外 消 旋 体

硅 胶

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8000 psi 高压填装

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N N Ru SR

+ PPh3 Cl

+ P h 3P Cl

N N Ru S H 2N *R COO

*

NH2

+ PPh3

+ P h3P

OOC N N Ru Cl + P P h3

+ P h 3P Cl

N N Ru NH2 S *R

H 2N

OOC

R

*

S

+ P P h3 (a )

+ P h 3P

COO

N -N = N

研创SCDP102520型手性制备柱HPLC色谱图Your company slogan

40 38 36 34 32 30 28 26 24电压(mv)

10.632

100 95 90 85 80 75 70 65 60 55

20 188.615 8.182

电压(mv)

22

50 45 40 35 30

16 146.632

12.565

11.798

14.032

15.398

15.998

6.082

10 8 60.232 0.707 0.840 0.998 1.140 1.290 1.457 1.590 1.740 1.882 2.040 2.190 2.340 2.482 2.640 2.782 2.932 3.082 3.240 3.390 3.548 3.690 3.832 3.990 4.132 4.290 4.432 4.582 4.732 4.890

6.982

9.382 9.532 9.682

20

10 5 0 -5 -10 -150 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

0.107 0.198 0.323 0.882 0.990 1.140 1.223 1.315 1.432 1.540 1.640

4.007 4.182

4 2 0

0

2

4

6

8

8.365 8.507

10

10.623

15

12

14

16

16.123

12

17.632

25

12.748

105

18

20

时间(min)

时间(min)

N N Ru SR

+ PPh3 C l + PPh3

+ P h 3P Cl

N N Ru S H 2N *R COO

N N Ru SS

+ PPh3 Cl

+ P h 3P Cl

N N Ru S H 2N *S COO

*

NH2

+ P h3P

*

NH2

+ PPh3

+ P h3P

OOC N N Ru Cl + P P h3

OOC N + PPh3 Cl

+ P h 3P Cl

N N Ru NH2R

+ P h3P Cl

N N Ru NH2 S *S

N Ru H 2NS

H 2N

OOC

R

*

S

+ P P h3 (a )

+ + 以金属为中心的非对映配位异构体P+ * Ph P PPh Ph S * S3

COO

OOC

3

3

(b )

COO

N -N =

Your company slogan

N Ru NH2

+ PPh3 C l + PPh3

+ P h 3P Cl

N N Ru S H2N *R CO O

N N Ru SS

+ PPh3 C l + PPh3

+ P h3P Cl

N N Ru S H 2N *S COO

*

+ P h3P

*

NH2

+ P h3P

OOC N + PP h3 Cl

N Ru S

+ P P h3 Cl

+ P h 3P Cl

N N Ru NH2 S *R

+ P h3P Cl

N N Ru NH2 S *S

N Ru H 2N

+ P P h3 (a )

+ P h 3P

CO O

OOC

S

*

S

+ PP h3 (b )

+ P h 3P

COO

mAU N -N 700 254nm,4nm (1.00) 650 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 -50 -100 0.0 5.0

= N N

Your company slogan10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 40.0 45.0 50.0 55.0 60.0 min

广州研创生物技术发展有限公司系 2006年4月成立的，由来自美国、新加坡的留 学人员投资创办的高科技企业，落户在国家级 高新技术产业开发区——广州民营科技园内， 拥有一支由教授 …… 此处隐藏：1196字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……