国眶|团啊弱

2 0 1 3年5月第 1 1卷第1 3期

文献综述 4 6 3

氟化反应在药物合成中的应用王一敏薛伟

(大庆市第四医院药剂科，黑龙江大庆 1 6 3 7 1 2 )【摘要】由于在药物中引入氟原子或含氟基团能够使药效增强、作用持久、副作用降低，因此，近年来含氟医药的开发研究倍受关注。本文重点对含氟芳香化合物的制备方法及其在药物中间体，特别是在喹诺酮类药物合成中的应用进行了详细介绍。通过含氟芳香化合物可以 在喹诺酮类药物的 5位、6位、8位引入氟原子，同时还能在 1位氮原子上引入含氟芳香化合物如对氟苯基或 2,4一二氟苯基。最后对有机氟化学新反应进行了介绍，即亚磺化脱卤反应金属及过渡金属引发的有机氟化学反应以及氧化还原体系引发下氟卤烃的化学研究。这

些新的研究成果为把含氟基团引入有机分子提供了有效方法，对合成新型含氟医药具有重要意义。 【关键词】氟化反应；喹诺酮；含氟芳香化合物；药物合成中图分类号：R 9 1 4 文献标识码：A 文章编号：1 6 7 1 - 8 1 9 4( 2 0 1 3 )1 3 - 0 4 6 3 - 0 3

从2 0世纪3 0年代初期氟里昂问世以来，有机氟化学一直表现出蓬勃发展的趋势。由于氟原子体积小、电负性大、电子云密度高，故含

喹啉环的4位有酮基、6位连接氟原子 ( R 6= F )、7位为环胺基。R5 0 3 CO 2 H4

氟化合物具有许多应用上的特异性，如含氟高分子材料具有高的耐化学性和热稳定性，而氟原子或含氟基团的引入，使有机化合物的模拟性、渗透性、电子效应、阻隔效果显著增强，从而使含氟药物的药效增强、作用持久、副作用降低，因此，近年来含氟农药、医药的开发研究倍受世界各国的重视” - 4 J。本文重点介绍氟化反应在药物中间体尤其是在喹诺酮类药物中间体合成中的应用。 1 9 6 2年第一个喹诺酮类抗菌药物萘啶酸的问世，开辟了全合成抗菌药物的新领域。经过四十多年的发展，已经先后出现了环丙沙星、

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N 1 R2 R'

由于氟与芳香环的结合，不仅改变了分子内部电子云密度的分布，而改变其活性，而且能提高化合物的溶脂性。6位氟取代

与无取代的相应化合物比较，它与D N A促旋酶结合能力提高2— 1 7倍，对细胞渗透力提高 l一 7 O倍]。6位氟原子的引入通常在母环形成之前应用适当

的含氟烃作为起始原料，如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星分别用3一

左氧氟沙星、加替沙星等一大批广谱、高效、低毒性的优秀品种，在临床上广泛应用于治疗呼吸道、肠道、泌尿道、外科、妇科、眼科、6 7

氯一 4一氟苯胺，2,4一二氯一 5一氟苯乙酮和2,3,4一三氟硝基苯作为起始原料。但有时也可在母环形成之后，使6位氨基通过 S c h i e m a n n反应而在6位引入氟原子， 7]。但此时通常热分解收率较低，故此法除非别无

耳鼻喉科等各种感染性疾病。这类药物分子结构 ( 1 )的基本特点是. n

表2两组患者心绞痛症状改善程度例 (率)

冠心病不稳定型心绞痛的病理原因是内皮功能受到损坏以及斑块不稳定，其发病率比较高，病情变化也比较快，可能逆转为稳定型心绞痛，也可能发展为心肌梗死甚至猝死。因而冠心病不稳定型心绞痛

的治疗成为当前医学工作中面临的重要课题…。 氯吡格雷作为一种新型的噻吩吡啶类衍生物，它的活性代谢产物可没有显著差异的>0 . 0 5 ),而治疗后，两组患者的发病频率和持续时间与治疗前相比，都有显著差异 ( P<0 . 0 5 ),可见这两种治疗方法都有一定的疗效，而两两比较结果， I组的治疗效果明显优于Ⅱ组 ( P<O . 0 5 ),两组之间的发病频率和持续时间都具有显著性差异 (尸<O . 0 5 )。 表 3两组患者治疗前后心绞痛发作频率和持续时间情况

以选择性而又不可逆地与血小板表面的A D P受体结合，从而减少A D P的结合位点，进而阻断A D P对腺苷环化酶的抑制作用，达到抑制血小板的聚集的目的。C L A R I T Y研究发现了氯吡格雷对急性s T段抬高心肌梗

死的临床疗效，确立了氯吡格雷对急性冠脉综合征患者的综合效果吲。

本研究结果显示，氯吡格雷和阿司匹林联合对冠心精不稳定型心绞痛者治疗后，显示出比单用阿司匹林更好的疗效。联合治疗的心绞痛分级改善程度有效率与心绞痛症状改善程度有效率明显优于单用阿司匹林的有效率，同时，联合治疗有效改善了患者心绞痛发作的频率

、持续的时间以及其在3个月内心脏事件发生的情况，因此值得在临床上推广应用。

两组患者3个月内心脏事件发生的情况进行比较发现， I组心绞

参考文献[ 1] 中华医学会心血管病学会，中华心血管病杂志编辑委员会 .不稳

痛复发、心肌梗死、心性猝死的例数分别为6、1、1,Ⅱ组的心绞痛复发、心肌梗死、心性猝死的例数分别为2 6、7、3,两两对应相互比

定型心绞痛诊断和治疗建议[ J] .中华心血管病杂志， 2 0 0 0, 2 8 ( 6 ):40 9 41 2 .

较，都具有统计学意义 ( P<O . 0 5 ),可见 I组的心脏事件发生的情况明显优于Ⅱ组。 3讨论

[ 2] 赵昌武，邱春光 .氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛 3 0 0例临床观察【 J】 .中国现代药物应用， 2 0 1 0, 4 ( 8 ): 3 4 - 3 5 .