Beclin1调控自噬_凋亡与炎症反应的分子机制
时间:2025-04-02
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郭鑫等Beclin1调控自噬、凋亡与炎症反应的分子机制第18期
NPH/docs/ottawa_charter_hp.43
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〔2013-07-30修回〕
(编辑曲莉)
Beclin1调控自噬、凋亡与炎症反应的分子机制
郭
鑫
杨
俊
(三峡大学心血管病研究所
三峡大学第一临床医学院心内科,湖北
宜昌443003)
〔关键词〕Beclin1;自噬;凋亡;炎症反应〔中图分类号〕R5
〔文献标识码〕A
〔文章编号〕1005-9202(2014)18-5289-03;doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2014.18.140
自噬和凋亡作为两种不同的程序性细胞死亡方式,存在着复杂的相互作用。凋亡是组织器官生长过程中最基本的重构机制,其在组织抵御内、外源性损伤过程中发挥重要作用,可保护细胞、组织器官免受坏死诱导的炎性反应损伤;自噬,细胞自我吞噬过程,是细胞在危机状态下重新利用细胞结构并产生能量物质的主要生存机制
〔1〕
Beclin1是形成自噬体的必需分子,“平台”,作为分子反应可介导自噬相关蛋白定位于吞噬泡,并与多种蛋白反应调控自3激酶噬体形成与成熟。Vps34,即哺乳动物Ⅲ型磷脂酰肌醇-(PIK3C3),可磷酸化磷脂酰肌醇,生成PI3P并与FYVE指蛋白结合,广泛参与自噬体、内涵体膜的形成与物质转运过程。其Beclin1可与Vps34形成催化核心区。虽然Vps34活性可由中,
〔4〕
PKD(proteinkinaseD)〔3〕和CDK5等磷酸化作用直接调节,但
。自噬与凋亡的生化代谢途径及形
态学虽存在显著差异,但功能密切联系,共同调控细胞生存和死亡。此外,在严重应激反应中,自噬功能紊乱可激活炎性小
〔2〕
体,炎性小体是机体损伤相关分子模式(DAMPs)的感受器。
Beclin1仍是Vps34的主要调控者,并以此调节自噬体膜合成和物质转运。2
Beclin1-Vps34复合体及其功能
Beclin1-Vps34复合体有三种类型:(i)Atg14复合体,其作Atg与用于内质网吞噬泡膜上的Beclin1复合体。研究发现,Beclin1相互作用可诱导自噬体双层膜结构形成,这是自噬形成的初始、关键阶段
〔5〕
1β和IL-18,炎性小体激活可促进组织分泌IL-改变免疫系统功2家族能,导致急性组织损伤。大量试验表明:抗凋亡蛋白Bcl-成员可增加凋亡耐受力,抑制自噬,其可能是通过形成Beclin1抑制复合体实现。因此,自噬、凋亡与炎症反应在疾病发生发其中Beclin1又位于复杂的细展的病理生理过程中密切相关,胞反应网络中心,是联系三者的枢纽。1
Becin1分子结构和功能
Beclin1,即BECN1,酵母自噬基因Atg6/Vps30的同源基因,是BethLevine于1998年首次发现鉴定。该基因位于人染色体17q21,含有12个外显子。Beclin1蛋白分子量为60kD,含有450个氨基酸序列,可与抗凋亡蛋白Bcl家族成员相互作2、Bcl-xl、Bcl-w。Beclin1蛋白含有BH3(Bcl-2-homol-用,如Bcl-ogy-3)、中央卷曲螺旋区(CCD)和进化保守区(ECD)三个主要结构域,分别位于蛋白结构的N端、中间和C端,这些结构域是Beclin1的主要功能位点。
81200088)基金项目:国家自然科学基金(81170133,通讯作者:杨第一作者:郭
),俊(1962-男,教授,硕士生导师,主要从事心血管疾病的临床及基础研究。
),鑫(1988-男,在读硕士,主要从事心血管免疫学研究。
;(ⅱ)UVRAG复合体,其直接作用于内吞
通路中的Beclin1复合体,同时也可增加自噬体成熟;(ⅲ)UVRAG-Rubicon复合体,Rubicon通过抑制Vps34活性抑制自噬体成熟。
Atg14L和UVRAG可竞争性结合Beclin1卷曲螺旋结构1/内吞体B1等结合蛋白可与UVRAG结合并促进域。Bif-Vps34活性从而促进自噬体的成熟。此外,两种线粒体自噬的Ambra1和Pink1,可与Beclin1结合并促进线粒体自关键蛋白-噬
〔6〕
〔7〕〔8〕
。研究发现,Beclin1与Ambra1或Bim结合,并与动力
马达蛋白形成复合物,这种转位可将Beclin1复合体从自噬体
〔7〕
中移除。然而,由ULK1磷酸化的Ambra1和JNK磷酸化的〔8〕Bim均可促进细胞骨架储存系统释放Beclin1,并促进自噬
形成。33.1
Beclin1介导自噬、凋亡与炎症机制Beclin1介导自噬机制
Beclin1复合体的大量研究表明,
·5290·功能不受自噬影响,但其参与自噬过程。Joubert等〔9〕
发现,补体系统膜辅助蛋白-CD46(一种可识别多种病原微生物结构受体)可通过支架蛋 …… 此处隐藏:8237字,全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……
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