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中国药物化学杂志AE3<,N,Y56M<2-5PZ,8393<2-AE,13NOM4

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文章编号：（）%""#$"%"&!""#")$"%&!$"=

喜树碱类抗肿瘤药物耐药机制的研究进展

陈晟，李玉艳，尤启冬

（中国药科大学药物化学教研室，江苏南京!）%"""*

摘要：以近年来国外有关喜树碱类药物耐药机制的研究成果为依据，总结喜树碱类药物耐药作用常见的)

大类机制，并从构效关系的角度进行了初步的探讨。为喜树碱类药物的临床应用与合理药物设计提供一定的参考。

拓扑替康关键词：药物化学；耐药性；喜树碱综述；拓扑异构酶"；

中图分类号：文献标识码：>*%?@

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喜树碱（，）及其衍生物是921O5OE,93<AV+，7:（+抑制剂，具有抗肿WC@拓扑异构酶"JVJ"）

瘤作用。+参与WJVJ"是细胞的基本核酶，C@

［］%的复制、转录、重组和修复等所有关键的过程，

于临床。据报道，硝基喜树碱（）等%*0*0CA=个喜

［］!树碱类衍生物也已进入临床研究阶段。随着拓扑替康（）及伊立替康（）在临床上的:8

广泛应用，出现了对喜树碱及其衍生物耐药甚至对其他抗肿瘤药物交叉耐药的肿瘤细胞，影响了喜树碱类药物的开发和应用。在总结前人实验研

［］究的基础上，X,NE22<等人)将喜树碱类药物的耐药机制大致归纳为：肿瘤细胞内的药物浓度积

在肿瘤细胞中呈现高水平的表达，这一独特的作用机制使喜树碱类化合物成为抗肿瘤药物研究的热点。喜树碱类半合成衍生物伊立替康（AV+0，）用于治疗结肠直肠癌，是第一个用于临床的%%8

喜树碱的衍生物。在体内转化8属于一种前药，为.乙基羟基喜树碱（D，）而发挥作用。00%"0C0)&9）等喜树碱衍生物用此外，还有拓扑替康（+V+，:

累不足、作为靶点的拓扑异构酶"的基因突变，以及细胞内酶的改变)种类型。现分别对这)个方面的研究成果进行综述。

收稿日期：!""#$"%$%&

基金项目：江苏省自然科学基金项目（’）(!"")"&%作者简介：陈晟（，男（侗族），贵州贵阳人，硕士研究生；尤启冬（，男（汉族），江苏泰州人，教授，博士%*&"$）%*##$）

（：），：。生导师，从事药物化学研究与教学工作，+,-"!#&)!.%)#%/0123-568!96;,86;9<47:

万方数据

第C期

陈晟等：

喜树碱类抗肿瘤药物耐药机制的研究进展

8NC

肿瘤细胞内的药物浓度与"#$

类药物的耐药性

%!#&

糖蛋白对耐药性的影响!"糖蛋白（!"#$）是一种能量依赖（%&!依赖）型酶，它在细胞中过度表达之后，会导致药物泵出细胞外，使细胞内药物浓度下降，药效降低。对于多环生物碱类药物，其耐药效果更加明

显［’］。关于!"#$是否与(

!&类药物的耐药性有关，则存在争议。理由是某些!"#$过度表达的肿瘤细胞对于(!&类药物并没有耐药性，如!"#$过度表达的人白血病)*+,／%-.细胞与未突变的)*+,细胞，在体内对于(!&几乎同样敏

感［*］；而(/01234等人［+］研究却证实：!"#$在某些肿瘤细胞上发挥了%&!依赖的药物外排作用，而导致耐药性的产生。

(/0123

4等人以拓扑替康（&!&，’）为原药，采用中国钩状卵巢癌细胞%5678及其耐药突变型

9:(*细胞（已知对秋水仙碱耐药）作底物，研究了!"#$对’耐药性的影响。在’与上述两种细

胞接触8;及<=的实验中，都证明了(9:

(*细胞对’具有强的耐药性。当在两种细胞中都分别

加入*>!?12 @A8的奎尼丁（它对!"#$有强抑制

作用），重复两种细胞与’接触<=的实验，结果表明：加入奎尼丁后，%5678细胞的B-*>值几乎

没有变化，而(9:

(*的“细胞生存率"&!&4.数”曲线则明显向左移动，与%5678细胞的此曲线近似重合，B-*>值与%

5678细胞相近，发生明显变化，是未加入奎尼丁时的8／C，即不再表现出耐药性。另一个实验测定了奎尼丁对肿瘤细胞吸收’的影响，实验结果表明：%5678细胞加入奎尼丁之后，对’的摄入不受影响，细胞内’的浓度仍与

对照组接近；而(9:

(*细胞则在加入奎尼丁之后，对’的摄入浓度比对照组高出近C倍。其他

一些耐药 …… 此处隐藏：8854字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……