药物代谢动力学pharmacokinetics

缬沙坦和氨氯地平的药代动力学 与单独给药无显著差异参数a血药浓度达峰时间(h) 绝对生物利用度(%)

缬沙坦2-4 23(23±7)c

氨氯地平6-12 64-80b

缬沙坦/氨氯地平

口服倍博特®后，缬 沙坦和氨氯地平的血 浆浓度分别在3和6-8

表观分布容积(L/kg)血浆蛋白结合率(%) 生物转化 (药物代谢) 排泄

17d94-97% 主要以原型排泄

2197.5% 约90%在肝中代谢为无 活性物质 10%的药物原型和60% 的代谢物经尿液排泄, 20%-25%从胆汁或粪便 排出

小时内达峰； 本品的吸收速度和程 度与单独服用缬沙坦

片和氨氯地平片时的生物利用度相当

a 数据来自口服/静脉给药后或体外测定 b 食物不影响氨氯地平生物利用度 c 食物使缬沙坦的药时曲线下面积(AUC)减少48%,Cmax降低59%;从给药后8小时起， 进食和空腹状态下的血药浓度相似。进食不会导致治疗作用出现临床显著性降低 30-50 末端消除半衰期(h) 约为9 d 缬沙坦在体内达到稳态的数据(通常为1周内) e 缬沙坦和氨氯地平都呈双相线性药代动力学消除.

主要以原型排泄，约 70%经粪便排泄，30% 经尿液排泄

什么是药代动力学？

——机体如何处臵药物?—吸收absorption —分布distribution —代谢metabolism —排泄excretion

转运transportation 消除elimination

药物体内过程

分布

排泄

吸收 定义：药物自体外或给药部位 经细胞组成的屏蔽膜进入血液 循环的过程 意义：药物作用的快慢与其吸 收速度相关

什么是绝对生物利用度 绝对生物利用度是指药物口服后被机体吸收进入循环的量 与静脉注射后进入循环的量的比值 AUCpo F= AUCiv

AUC:药物曲线下面积，表示药物进入体循环的量

药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部 分药物被肝脏代谢，进入体循环的量减少

哪些因素影响生物利用度? Interactive Clinical Pharmacology - Oral Availability 吸收：药物通过胃肠道进入门静脉的能力 首过代谢：– 进入循环前的药物清除过程 – 发生在胃肠道、门静脉或肝脏 – 肝脏是最重要的部位

影响因素：血浆蛋白结合、 与组织蛋白的亲和力、体液的 pH、局部血流量、特殊细胞屏 障(血脑、胎盘)

血浆蛋白结合D D+P DP 临时储库：可逆性、暂时失活、动态平 衡(结合率) 在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白 结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸 收. 在消除过程中，游离型药物被除去，反 应平衡左移，有利于消除.

表观分布容积, Vd 表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd)是指体内 药物总量待平衡后，按测得的血浆药物浓度计算时所需的体 液总容积。Vd可用L/kg体重

表示。Vd 不是药物在体内的实际

分布容积 Vd≈5L 表示药物大部分分布于血浆 Vd≈10~20L 表示药物分布于全身体液 Vd>40L 表示药物分布于组织器官 Vd >100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内 华法林: Vd = 0.1 L/kg * 60kg = 6L, 说明药物主要在血中。 地高辛: Vd = 10L/kg * 60kg = 600L, 为该药亲组织性的表现。

普通成人体重60kg, 总体液36L, 血浆2.5L, 组织间液约8L,细胞内液约25L

药物生物转化(一) biotransformation●主要在肝脏 ●分两步进行 第一步 氧化、还原或水解 主要酶：微粒体细胞色素P-450 第二步 结合 主要酶：葡糖醛酸转移酶

药物生物转化(二)●细胞色素P-450酶系统 (肝药酶) (cytochrome P450或CYP450, 简称CYP)为 一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白(heme-thiolate proteins)的超家族，它参与内源性物质和包 括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。 — 有至少70余种，分家族、亚家族、酶 3级

一般说来，药物经过第一相的氧化、还 原等作用，变为极性和水溶性较高而活 性低的代谢物，再经过第二相的结合作 用，通过胆汁或尿液排到体外。但有些 药物，在P450药酶作用下，转化为对肝 细胞肝毒性的代谢物。

药物代谢酶的诱导 某些亲脂性药物或外源性物质(如农药、毒物 等)可使肝内药酶的合成显著增加，从而对其 它药物的代谢能力增加，称为酶的诱导。目前， 已知至少有200多种的药物和环境中的化学物 质，具有酶诱导的作用。其中，比较熟知的苯 巴比妥、导眠能、眠尔通、保太松、苯妥英钠、 利福平、灰黄霉素、安体点特舒通、666、 DDT、3-甲基胆蒽和3,4-苯等。

药物代谢酶的抑制有些药物可抑制肝微粒体酶的活性， 导致同时应用的一些药物代谢减慢。这 类抑制物和药物代谢酶结合，竞争性抑 制其他底物的代谢。长期服用别嘌呤醇 或去甲替林，可以造成酶抑制。氯霉素 可抑制甲磺丁脲、苯妥英钠、双香豆素 的代谢。

药物排泄excretion(一)●肾脏是药物及其代谢物排泄的主要器官, 肾 脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程: 肾小球的滤过(glomerular filtration) 肾小管主动分泌(active secretion) 肾小管重吸收(reabsorption)

药物在肝内与葡萄糖醛酸等结合后经胆道排 入小肠，再被肠道细菌水解经门脉重吸收入血 液循环

药物消除动力学

◆消除elimination 因分布、代谢和排泄，血药浓度不断衰减的过程

药物消除半衰期(half life, t1/2) 是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映 体内药物消除速度。