肠道菌群与肝脏疾病

肠道菌群与肝脏疾病

王江源 刘玉兰 北京大学人民医院

人的肠道中生活着几千亿个细菌（1013数量级），它们与人体处于共生状态，在维持肠上皮细胞的功能、保持肠黏膜屏障的完整性、抑制致病菌的生长、以及营养物质的消化吸收方面起到重要的作用。肝脏约70%的血液供应来自于门静脉系统，肠道内的细菌及其产物，如细菌脂多糖（LPS）、非甲基化的CpG DNA片段等，可随着门静脉血流进入肝脏。在正常情况下，由于肠道黏膜屏障的作用，进入肝脏的细菌及产物只有痕量，肝脏能很快地予以清除。在肠黏膜屏障功能受损、肠道通透性增加以及肠菌群过度生长的情况下，这些细菌及产物会大量通过门静脉系统进入肝脏，称为细菌移位。这些肠源性的细菌及产物能激活肝脏的非特异性免疫系统，主要是通过Toll-like受体（TLR）。TLR主要表达在肝脏枯否细胞、内皮细胞、树突状细胞、星状细胞（HSC）等的细胞膜上。TLR激活这些细胞后，产生大量的炎症性细胞因子和趋化因子，引起或加重肝脏的炎症反应，甚至导致肝硬化、肝癌的发生。

酒精性肝病

酒精性肝病包括酒精性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝硬化。除了乙醇及其代谢产物对肝细胞的直接损伤外，肠道来源的LPS在酒精性肝病的进展中起着重要作用。

过量的酒精摄入能引起肠道菌群比例失调及过度生长。乙醇的代谢产物乙醛还会破坏肠黏膜细胞间的紧密连接，导致肠黏膜屏障的通透性增加，引起肠道细菌移位。慢性酒精摄入的患者及动物的血清LPS水平明显升高，进入肝脏的LPS能激活肝脏枯否细胞及HSC膜上的TLR-4受体，引起MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、RANTES等趋化因子的产生。这些细胞及因子的激活在肝脏炎症、脂肪变及纤维化的进程中起到重要促进作用。TLR突变的小鼠能够抵抗酒精介导的肝脏损害，应用抑制肠道细菌的抗生素能降低酒精引起的LPS升高及肝脏炎症程度。

非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是代谢综合征在肝脏中的表现。在组织学上表现为肝细胞的脂肪变、空泡样改变，炎症细胞浸润以及纤维化，可进展为肝硬化。

肥胖和胰岛素抵抗是NASH的重要危险因素。多项动物实验表明，肠道菌群与肥胖相关。将肥胖小鼠和消瘦小鼠的肠道细菌分别植入野生型无菌小鼠的肠道内，都给予常规饮食，结果表明植入了肥胖小鼠肠道细菌的小鼠的肥胖程度高于植入消瘦小鼠肠道细菌的小鼠。其机制可能是肠道菌群能影响营养物质的代谢吸收及肠道黏膜屏障的功能。

在NASH患者中，可见到小肠细菌过度生长（SIBO）、肠黏膜细胞间的紧密连接被破坏及通透性增加，并且与肝脏脂肪变的严重程度相关。

在NASH的发病中，除了LPS激活TLR-4相关的信号转导通路外，细菌的DNA片段还能激活TLR-9信号通路，刺激枯否细胞产生IL-1β，继而导致脂质在肝细胞的沉积和细胞坏死，IL-1β还能刺激HSC引起肝纤维化。

肝纤维化及肝硬化

在长期反复的炎症刺激与细胞损害下，肝脏在组织修复的同时激活免疫系统，使肝内细胞外基质过度增生与异常沉积，引起肝脏结构和功能的改变，轻者称为肝纤维化，重者使肝小叶结构重建、假小叶及结节形成，称为肝硬化。肝硬化是多种肝脏疾病的终末阶段，主要表现为门脉高压及肝功能不全两大症候群。

肝硬化时易引起细菌移位，主要原因是肝硬化时胆汁分泌减少，胃肠道动力减弱，肠道菌群会过度生长及比例失调。门静脉系统的淤血及氧化应激会引起肠上皮细胞的水肿、坏死，从而增加肠黏膜屏障通透性。细菌移位及LPS引起免疫细胞活化，产生一氧化氮和TNF-α等炎症因子，进一步加重门脉高压及肝硬化程度。研究发现，肝硬化患者血液中的LPS明显增高，TLR-4及其辅助受体基因突变的小鼠能抵抗四氯化碳及胆汁淤积引起的肝纤维化。可见，肠道菌群移位与肝硬化之间存在恶性循环。

肝硬化的患者发生感染的风险增加，病原菌以革兰阴性杆菌为主。主要感染类型包括自发性细菌性腹膜炎（SBP）、泌尿系感染、肺炎和自发性菌血症。SBP的发生与SIBO密切相关。发生SBP的肝硬化患者中SIBO的几率高于无SBP患者，相应地，有SIBO的肝硬化患者发生SBP的几率高于无SIBO的患者。

肝细胞肝癌

肝细胞肝癌（HCC）是在环境与遗传因素的共同作用下发生的，约80%的HCC发生于肝脏慢性损伤导致的肝纤维化和肝硬化基础上。

亚硝酸盐、有机氯化合物、黄曲霉素是已知能诱发HCC的肝毒性物质。有报道称肠道细菌能将肠道中的硝酸盐转换为亚硝酸盐和亚硝酸胺而诱发结直肠癌，提示肠道菌群在亚硝酸盐代谢中扮演了一定角色。

肝螺旋杆菌是新近分离的螺旋杆菌亚种，动物研究显示它能增加黄曲霉素诱发肝癌的风险，而肝螺旋杆菌同时存在于患者的肝脏和肠道中。

另外，动物研究表明，肠源性LPS能通过TLR-4途径加快小鼠HCC的进展，TLR-4突变或肠道灭菌能延缓小鼠HCC的进展，提示TLR-4和肠道菌群可能是延缓HCC进展的治疗靶点之一。 结论

由于肝脏和肠道之间存在紧密的解剖及病理生理联系，学者们常使用“肝肠轴”、“肝肠对话”来描述这种关系，这为肝脏疾病的发病机制和治疗研究提供了一个全新的视野。肠道菌群的组成有着相 …… 此处隐藏：359字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……