CREB转录因子及其磷酸化信号通路的研究进展_葛军

安徽农业科学,JournalofAnhuiAgri.Sci.2010,38(30):16769-16771,16774责任编辑　张彩丽　责任校对　卢瑶

CREB转录因子及其磷酸化信号通路的研究进展

葛军,张玉,郑增长,黄延旺,宋红生

＊

　(上海大学生命科学学院,上海

200444)

摘要　cAMP反应元件结合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)是一种真核生物细胞核内调控因子,在神经元再生、突触形成及学习记忆等方面具有重要的调节作用。CREB的磷酸化是实现调节转录的重要途径,胞外信号途径影响CREB的磷酸化来激活多种靶基因转录,表现出多种生理功能。综述了CREB的结构、调控机制,特别是磷酸化的信号通路。关键词　CREB;信号通路;磷酸化中图分类号　S126　　文献标识码　A　　文章编号　0517-6611(2010)30-16769-03ResearchProgressonCREBandthesignaltransductionpathwaysofitsPhosphorylationGEJunetal　(SchoolofLifeSciences,ShanghaiUniversity,Shanghai200444)Abstract　ThecAMPresponseelementbindingprotein(CREB)isatranscriptionfactorineukaryoteandplaysimportantrolesintheregula-tionsofneurogenesis,synapseformation,learningandmemory.ThephosphorylationofCREBistheimportantwaytoregulatetranscription,andthetranscriptionofmanytargetgeneswasactivatedafterthephosphorylationofCREBaffectedbyextracellularsignals,showingvariousphysiologicalfunctions.ThestructureandregulationmechanismofCREBweresummedupinthispaper,especiallythesignaltransductionpathwaysofphosphorylation.Keywords　CREB;Signaltransductionpathway;Phosphorylation

　　CREB作为一种重要的核转录因子,它的功能表现在生命活动的许多方面,包括调节基因的转录、生理节奏、细胞的发育与生存、成瘾性和抑郁以及学习记忆等。胞外信号通路通过影响CREB的磷酸化来激活有关的靶基因转录。这些研究有利于从分子水平上认识CREB的作用机制。1　CREB的发现1986年Montrminy等发现许多基因的表达都受cAMP的调节,与其他基因相比这些基因启动子周围含有高度保守的8碱基回文序列5′-TGACGTCA-3′,并命名为cAMP反应元件(cAMPresponseelement,CRE)。随后他们在研究基因转录的调节时,测得一种分子量为43kD的核蛋白,它与CRE有高度的亲和力,并能够刺激基因的转录,是一种转录增强因子,于是,命名为cAMP应答元件结合蛋白(cAMPre-sponseelementbindingprotein,CREB)。2　CREB的分子结构

CREB的一级结构是由341个氨基酸残基构成,N末端为蛋氨酸,C末端为天冬氨酸。CREB是细胞核内蛋白,在细胞中所占比例极低,很难获得结晶,所以到目前为止并没有关于CREB构象的有关报道。Quinn对CREB的二级结构进

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行预测并划分为几个结构域。CREB分子N端的第1～276位氨基酸残基肽段,含许多酸性氨基酸,与CREB调节转录有关,分为KID区、X区、α区、Q1区、Q2区和PRO区。KID区包含许多磷酸化位点,其中Ser-133是最主要的磷酸化位点

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拉链区,是CREB分子与DNA相互作用的区域,称为亮氨酸

拉链结构域(bZIP),也称为DNA结合结构域,是CREB分子最保守的区域。激酶诱导结构域(KID)和亮氨酸拉链结构域(bZIP)为CREB行使其功能所必需3　CREB转录因子家族

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。

CREB家族有3个成员:CREB、CREM(CRE-modulatoryprotein)和ATF1(activatingtranscriptionfactor1),它们组成一个CREB的亚群,都属于亮氨酸拉链结构(bZIP)转录因子超家族,主要与cAMP等信号发生应答反应。CREB家族成员功能区域保守性很高,它们通过形成同源二聚体或异源二聚体,与其靶基因启动子中的CRE位点结合。人类CREB基因组全长约40kb,至少包括11个外显子,它的分布与分子的功能区域是相对应的。由于CREB基因具有多样的剪接方式,受mRNA稳定性的区别和翻译后修饰方式的差异等因素的影响,使细胞内产生了许多不同剪接体。在海兔中,CREB通过选择性剪接,产生多种剪接体,如CREB1a、CREB1b和CREB1c。果蝇中最为普通的CREB

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剪接体是dCREB2-a和dCREB2-b。CREB1a与果蝇dCREB2-a功能类似,能发挥激活下游基因表达的功能,CREB1b与dCREB2-b功能相近,能拮抗CREB1a的作用,CREB1c则为编码一种定位于胞质的CREB蛋白,且没有C末端的亮氨酸拉链结构域。在哺乳动物中还克隆到一些CREB的剪接体,Huang等克隆到的h1CREB,主要表达在精

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原细胞中;Omori等克隆到的CREB-H特异性地表达在肝脏中。4　CREB的调节机制

4.1　CREB的激活与失活　CREB是真核生物细胞核中的蛋白,参与调节基因的转录。CRE是真核生物启动子区与CREB结合的一段DNA序列。研究表明,基因上游CRE元件的缺失,将导致相应基因转录活性下降7倍。CREB蛋白的生物学活性受磷酸化的调控,CREB分子是多种蛋白激酶的磷酸化底物,如PKA、MAPK、PKC、CaMKs、CKⅡ等都可以磷酸化CREB蛋白KID区的Ser-133。当CREB蛋白的Ser-,[7]

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。α区对CREB的转录调节功能是必需的,缺乏这

段序列的CREB称为CREBΔα。Q1区对转录调节起辅助作

用,Q2区是刺激转录的重要部位。含大量脯氨酸的PRO区将CREB与启动子的结合部位和转录调节部位分开,增加分子的柔韧性,使其更好地发挥作用。C端的第277～341位氨基酸残基肽段,富含大量碱性氨基酸,其中包含一个亮氨酸

基金项目　上海市教育委员会科研创新项目(09YZ38)。作者简介　葛军(1984-),女,山东青岛人,硕士研究生,研究方向:生

物化学与分子生物学。＊通讯作者,博士,副教授,硕士生导师,从事昆虫生理学研究,E-mail:hssong@http://。

收稿日期　2010-06-11

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