药典动态对药品研发影响及原始记录常见问题讨论

发布时间：2024-10-30

药典动态对药品研发影响及原始记录常见问题讨论

化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论余立 yuliyy8716@http://

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原料药研究的特点1

特性研究-理化、稳定性

2 34

杂质研究-工艺、残留溶剂对照品研究-标化、校正因子方法研究-建立、验证

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主要讨论内容建立标准时要考虑的问题2 0 0 8 2 2005 0 0 2004 7 2003 2 0 0 6

新版药典动态对化学原料药质量研究的影响

常见研究误区以及供参考的经验和体会研发原始记录中常见问题及改进建议

2002 2001

2000

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Click to edit title style 杂质谱的比较供注射用原料质控变化重点提示杂质控制微粒控制安全性控制

标准增项

注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。

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杂质控制力度大幅度提高有关物质 (常规)

增项增指标严限度

改方法 TLC→HPLC 等度 →梯度理论板数 →分离度未修订品种

特定杂质增订单列项

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盐酸阿糖胞苷项目含量限度 2005年版 97.0%~103.0% 2010年版 98.0%~102.0%

鉴别

3项干燥失重 ----------

3+1项(+HPLC)干燥失重溶液的澄清度与颜色含氯量有关物质梯度、校正、3个特定杂质

检查

------含量测定*

残留溶剂炽灼残渣和重金属 HPLC外标法

UV吸收系数法

性状项下还有熔点和比旋度项，

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有关物质的研究 -杂质质控理念的变迁纯度控制第一次飞跃

杂质控制第二次飞跃

杂质谱控制

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杂质谱的定义 Impurity Profile (杂质谱): A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。

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名词解释已鉴定杂质Identified Impurity

特定杂质Specified Impurity

潜在杂质 Potential Impurity

杂质谱Impurity Profile

已确证了结构特征的杂质

在质量标准中规定检查并有自己限度标准的杂质。已鉴定或未鉴定

按照理论推测在生产或贮藏过程中可能产生的杂质，实际产品中不一定存在

存在于药品中的杂质组成或模式

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Click to edit title style 杂质谱的比较选择最优多种互补结构确证

杂质谱比较

比较杂质的数与量，一致或基本一致，物质基础相同决定可否桥接已上市药品的安全有效性结果

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原方法

在对各国药典方法比较的基础上确定分析方法新方法

分析方法的有效性(氨苄西林钠/舒巴坦钠)中国抗生素杂志，2009,34:734

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项目含量限度

原研厂标准按干燥品计算，每 1mg的效价不得少于150单位

拟定标准按干燥品计算，每 1mg的效价不得少于150单位

EP7.0按干燥品计算，每1mg 效价不得少于150I.U. (非口服制剂),每 1mg效价不得少于 120I.U.(口服制剂白色或几乎白色的粉末，有

适度的引湿性

USP34按干燥品计算，每 1mg中效价不得少于180USP 肝素单位

JP15每1mg的效价不得少于110 单位。

性状

白色或类白色的粉末，有引湿性

白色或类白色的粉末，极具引湿性

白色到灰棕色的粉末或颗粒在水中溶解，在乙醚中不溶

溶解度

在水中易溶

在水中易溶，在乙醚中不溶

在水中易溶

比旋度

不小于 +35°(40mg/ml,水 ) 1、电泳法 2、钠盐

应不小于 +50°(40mg/ml,水 ) 1、电泳法 2、钠盐 A、具有抗凝血作用 B、比旋度 C、电泳法： D. 钠盐 5.5~8.0(0.10g到 10ml水) A、H-NMR B、IC法 C、抗Xa/抗IIa: D、钠盐 5.0~7.5(0.10g 到10ml水) 6.0~8.0

鉴别

酸碱度

5.0~7.5(0.10g 到10ml水)

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杂质谱的比较-多种互补不同色谱系统(流动相、色谱柱、波长) 不同检测器(uv、DAD) 不同原理的方法 -分离或检测

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杂质谱的比较-多种互补– 柱串联技术 – 适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，通过将一根SCX(阳离子交换)短柱与一根MGⅡ C18长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。 – 原理：有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质(通常是碱性物质)会由于SCX短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质(通常为酸性物质)与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18长柱中，从而成功分离；然后由于MGⅡC18长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了 – 如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与C18长柱前接一根NH2短柱(它可与阴离子发生交换作用),进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。

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杂质谱分析的基本途经杂质

挥发性杂质

有机杂质

无机杂质

残留溶剂

其它

RP-HPLC

互补方法

ICP-MS

离子色谱

HS-GC