扑热息痛化学合成路线研究

扑热息痛化学合成路线研究

***第29卷第4期

Vol.29No.4

绥化学院学报2009年8月Aug.2009

JournalofSuihuaUniversity

扑热息痛化学合成路线研究

张腾霄

王

斌

152061）

（绥化学院化学与制药工程系

摘

黑龙江绥化

要：论文以硝基苯、苯酚和对硝基苯酚等起始原料为主线详细介绍了解热镇痛药扑热息痛的化学合成路线研究概

况，分析探讨各种合成工艺路线中的关键反应步骤及其影响因素，并对其优缺点进行了评价，以期望为工业化生产扑热息痛提供工艺选择和理论指导。

关键词：扑热息痛；对氨基苯酚；对乙酰氨基酚；合成路线中图分类号：TQ203

文献标识码：A

文章编号：1004-8499（2009）04-0181-03

（一）苯酚亚硝化法路线。苯酚在低温下（冷却至-5~0℃）与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯酚，再经硫化钠还原得到对氨基苯酚[4]。反应见图1。

扑热息痛是一种优良的解热镇痛药物，化学名称为对乙酰氨基酚（Acetaminophen，简称APAP），又称醋氨酚，为白色、类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，熔点168~171℃。解热镇痛效果与非那西丁相仿，与阿司匹林相比，具有解热作用持久同时毒副作用较小。由于许多国家限制或禁止使用非那西丁[1]（P178），APAP的应用量增加，其产量有相应增加的趋势。

APAP用途广泛，是多种其它药物的合成中间体，如新型

祛痰药盐酸氨溴索，镇痛药丙帕他莫等，还是合成贝诺酯的前体药物[2]。

合成APAP可选择多种化合物作为起始原料，因此它有多种合成路线可供选择。比较廉价的起始原料主要有硝基苯、苯酚和对硝基苯酚。根据合成关键步骤的多寡，可分为一步法和两步法

[3]

图1亚硝化法合成PAP路线

该工艺路线目前研究的比较成熟，收率为80%~85%，但还原步骤中用硫化钠为还原剂是成本较高，对该合成途径有一定的应用价值，进一步研究选择其他还原剂和反应设备，可降低成本。

另外，对亚硝基苯酚，可经氧化为对硝基苯酚，有人研究该工艺发现一步氧化反应时间短，工艺简单，但有收率不高的缺陷[5]。同时，多增加了一步氧化程序，成本增高。

（二）苯酚硝化法路线。在低温冷却下由苯酚直接硝化得对硝基苯酚，再经铁粉还原得到PAP中间体[6]（P86），反应示意图如图2所示。

。两步法往往先制备得中间体对氨基苯酚（p-

aminophenol，简称PAP），中间体经过乙酰化得APAP，而一步法是在同一反应器中，不分离出中间体PAP的情况下直接进行酰化合成APAP，还原与酰化同时进行的合成路线。

一、以苯酚为起始原料的合成路线

苯酚作为起始原料，可以经亚硝基化、硝基化和偶联氢解法三种合成路线得到中间体PAP，PAP经乙酰化得最终产品

APAP。所以，关键是APA的合成设计。

图2苯酚硝化法合成PAP路线

*[收稿日期]2008-11-10

**[作者简介]张腾霄（1982—），男，山东兖州人，绥化学院化学与制药工程系助教，硕士，从事制药研究和纳米磁性生物材

料研究。

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扑热息痛化学合成路线研究

合成反应中，硝化步骤用硝酸和硫酸的混酸作为硝化剂，同时反应产生二氧化氮气体，因此，对反应设备要求相对较高，释放有毒气体和混酸造成的污染，也有一定的处理困难。

（三）苯酚偶合法路线。苯酚与苯胺重氮盐在碱性条件下偶联生成偶氮化合物。偶氮化合物酸化得对羟基偶联苯[7]；钯/碳为催化剂在甲醇溶液中氢解得PAP，见图3。

酸化

氢解

影响因素主要有电极材料、电解液的组成、电压和电流密度的控制等。一般用金属为阳极，汞齐为阴极。发泡金属电极具有孔隙率高、比表面积大、传质速率高，且对电解液流的流通阻力小等很多优良的特性。用其作阴极材料进行硝基苯电解还原为对氨基苯酚将具有一定的优越性。采用隔膜式电解槽,通入氮气保护,可防止PAP氧化和减少氧化偶氮苯的产生,据报道TiO2/Ti作电极效果较好。

该法操作简单、流程短、产品纯度高、克服了环境污染问，目前日本三井东压、美国迈尔斯和德国拜耳等公司已经工业化生产，生产能力在1000t/a以上。国内一些研究单位展开了技术研究并取得一定效果[16-19]。由于技术难度高，生产控制要求严格，电耗大，因此在我国尚未实现工业化。

（三）催化氢化法路线。该法用铂-碳为催化剂，在10%~

图3苯酚偶合合成PAP路线

该合成方法原料易得，收率较高，达95%~98%，所用的苯胺可以在氢解后回收套用。缺点是，中间体对羟基苯胺须在甲醇中氢解，催化剂钯/碳较为昂贵。氢解步骤也有用化学还原和电解还原代替的报道[8]。因此，该工艺简单，但从成本考虑该路线不太理想。

20%的硫酸水溶液中进行反应，同时加入阳离子表面活性剂

（如十二烷基三甲基氯化铵）作为分散剂，以硅藻土、硅胶、沸石分子筛、活性炭、Al2O3和TiO2等为载体，也可用钯、铑、铱和钌等其他铂族金属作催化剂

[19-23]

二、以硝基苯为起始原料的合成路线

硝基苯是廉价易得的化工原料，所以原料来源和成本较低。硝基苯可用铝屑还原、电解或催化氢化等方法直接制成

。另外,也可将铂与钯、

铑、铱、钌及金并用， …… 此处隐藏：3489字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……