5-张福利-药物合成工艺改进及案例分析《2010制药工程国际论坛》

药物合成工艺改进及案例分析《2010制药工程国际论坛》

药物合成工艺改进

及案例分析

张福利博士、博导

2010-6-2

药物合成工艺改进及案例分析《2010制药工程国际论坛》

目录

第一部分前言

第二部分工艺改进实例分析

一新反应新技术的应用

二绿色化学的要求

三抓住异常现象深入研究

四装备技术的应用

第三部分工艺改进中的辩证法

第四部分几点体会

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工艺改进?

工艺改进，又叫合成药物的工艺研究，化学制药工艺学，制程研究

老产品的生产工艺

新产品寻找一个较理想的技术路线和较满意的工艺条件

贯穿技术路线设计，实验室研究，中试放大，试生产，生产全过程

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工艺改进三大工作内容

提高收率，降低成本

规避专利

有关物质符合ICH规定

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（1）生产现实性，

（2）经济合理性，

（3）技术先进性。指导思想“三性”

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化学合成药物的工艺研究大体 （1）独创的合成路线和相应的工艺； （2）独创的工艺方法；

（3）借鉴资料而进行较大改进可分为

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第二部分工艺改进实例分析 一

二

三

四新反应新技术的应用绿色化学的要求抓住异常现象深入研究装备技术的应用

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一新反应新技术的应用

1,动态动力学拆分2,包结拆分(超分子化学)3,还原反应4,氧化反应

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1,动态动力学拆分

动力学拆分：当外消旋混合物中的一种对映异构体比另一种反应更快时，就会发生动力学拆分现象。

理想状况是只有一种异构体反应而另一种不反应，结果得到50%原料+50%产物 哈佛大学Prof. Jacobsen

环氧氯丙烷水解拆分近乎此理想状况

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环氧氯丙烷水解拆分OH O Cl Cl O

+

Cl

OH

Salen-Co(III):N,N’-bis-(Salicylaldehydoethylenediamine)

H N Co N

H

H N Co N

H

t-Bu

O OAc Bu-t

O

Bu-t

t-Bu

O OAc

O

Bu-t

t-Bu

Bu-t

t-Bu

(R,R)-Catalyst

(S,S)-Catalyst

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L-肉碱(L-Carnitine)OH O Cl (CH3)3N N O C OH

+

O

KCN

N

+

L-Carnitine

Lonza公司采用全细胞生物催化工艺生产L-卡尼汀 但事实上成本比不过环氧氯丙烷水解法 不足之处：最大收率50%

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动态动力学拆分(dynamickinetic resolution,DKR) 在动力学拆分同时，使底物在发生反应前进行快速差向异构化(epimerization),从理论上讲，可以使外消旋混合物定量地转化为单一立体构型的产物 “暗渡陈仓”X (S)-A (S)-B.X

(R)-A

(R)-B.X

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通过CIAT工艺制备他达拉非中间体(不需要的异构体保持溶解于反应体系中，收率从42%提高到92%！)

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CIDR＆CIAT

结晶诱导动力学拆分Crystallization-induced dynamic resolution(CIDR) 结晶诱导不对称转换Crystallization-induced asymmetric transformation(CIAT) 结晶诱导动力学拆分（CIDR)是结晶诱导不对称转换(CIAT)的一种形式

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3,还原反应(KBH -Acid还原)4

1,上海医药工业研究院，韦元(指导

老师王其灼),硼氢化钾作为还原剂的实用性研究 2,硼氢化钾与质子酸比如硫酸、磷酸组合提高还原能力：

O

KBH4/H2SO4OH OH NH2 NH2

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2，A You-Chun Qiu, Fu-Li Zhang* and Chun-NianZhang ，Practical and efficient procedure for reduction of carboxylic acids angtheir derivatives: use of KBH4-MgCl2，Tetrahedron Letters，2007,48:7595-7598

Abstract: OPRD,2007,933