活性氧簇与肝纤维化发病的研究进展

研究进展

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综述

活性氧簇与肝纤维化发病的研究进展

李博何文华刘戈云朱董

摘要：肝星状细胞（Ｈｓｃ）的激活是肝纤维化发病的中心事件，而活性氧簇（ＲＯＳ）是肝纤维化发病的重要介质。不同来源的ＲＯＳ在ＨＳｃ激活的各个阶段所起的作用不同，它参与了肝纤维化发病的全过程。

关键词：活性氧簇；肝星状细胞；肝纤维化肝星状细胞（ＨＳＣ）的激活是肝纤维化发病的中心事件，这一过程可化分为３个级联阶段：炎性反应前阶段；炎性反应阶段；炎性反应后阶段。ＲＯＳ是肝纤维化发病的重要介质，研究它的作用机制有

助于指导肝纤维化的防治。

ｌ肝内活性氧簇的来源与生物学功能

活性氧簇（Ｒ（）Ｓ）是一类氧衍生的分子，包括超氧化物、羟自由基、烷氧基、过氧化氢、次氯酸、臭氧等。线粒体呼吸链是体内ＲＯＳ的主要来源之一，在肝脏另一个ＲＯＳ的主要来源是细胞色素Ｐ４５０混合功能氧化酶，肝细胞表达的细胞色素Ｐ４５０２Ｅ１（ＣＹＰ２Ｅ１）在催化乙醇代谢时产生大量的ＲＯＳ可

引起肝损伤［１】。在饮酒及组织缺血时黄嘌呤脱氢酶

也能转变成黄嘌呤氧化酶产生ＲＯＳ。其他的氧化酶，如ＮＡＤＰＨ氧化酶（ＮＯＸ）、脂肪氧化酶、醛氧化酶、单胺氧化酶和ＣＯＸ也可产生ＲＯＳ。

Ｒ（）Ｓ可损伤ＤＮＡ、蛋白等生物分子，引起脂质过氧化反应，它最早是作为损伤细胞的因子而被广泛认识的。近年来研究表明，在生理条件下细胞产生低水平的ＲＯＳ，参与了信号转导、基因表达、生物合成、细胞生长、衰老及死亡等许多生物学功能（吞噬细胞除外，它在天然免疫时产生高水平的Ｒ（）Ｓ）。在病理条件下，ＲＯＳ产生过多引起氧化应激，导致动脉粥样硬化、肝纤维化、肺纤维化等疾病的发生。氧化应激反映了ＲＯＳ产生与Ｒ（）Ｓ清除之间的平衡，以及随后生物大分子及细胞膜的修复情况。正常的组织细胞有抗氧化系统，包括超氧物歧化酶（ＳｏＤ）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽孓转移酶、金属硫蛋白、硫氧还蛋白等，它们能有效地清除过多的Ｒ（）Ｓ以保持细胞内环境稳定。２在炎性反应前阶段ＲＯｓ的主要来源与肝纤维化

发病的关系

在炎性反应前阶段，肝细胞、库普弗细胞等受各种致病因素作用后产生ＲＯＳ可引起肝细胞损伤，

作者单位：３３００００南昌大学第一附属医院消化内科

万方数据

线粒体功能障碍及大量产生的ＲＯＳ在慢性肝炎和乙醇引起的肝损伤中起关键作用。ＨＣＶ病毒

的蛋白，如核蛋白和非结构蛋白ＮＳ５ａ蛋白（ＮＳ５ａ）

参与了线粒体和内质网的Ｒ（）Ｓ生成，核蛋白可增加线粒体对Ｃａ２＋的摄取和线粒体超氧化物产生，抑制电子传递复合物Ｉ的活性，增加线粒体对ＲＯＳ和的Ｃａ２＋传递嵋］。肝细胞线粒体产生的ＲＯＳ也是非酒精性肝病发病的机制，在脂肪充盈的肝细胞、肿

瘤坏死因子一ａ（ＴＮＦ—ａ）、ＲＯＳ、过氧化亚硝酸盐能改

变呼吸链多肽及线粒体ＤＮＡ结构，部分阻断了呼吸链的电子流动，使线粒体进一步产生Ｒ（）Ｓ和过氧

化亚硝酸盐，形成恶性循环［３］。

乙醇可诱导ＣＹＰ２Ｅ１表达上调、活性增加并产生大量的Ｒ（）Ｓ。ＣＹＰ２Ｅ１产生的ＲＯＳ，特别是形成

的过氧化亚硝酸盐和ａ一羟乙基自由基有直接的肝

基因转录及ＥＣＭ的表达，抗氧化剂和ＣＹＰ２Ｅ１的

乙醇摄人引起肠道细菌易位，库普弗细胞被细菌的因子、前列腺素等介质，它们都可通过旁分泌方式影响肝细胞、肝星状细胞、内皮细胞等，引发炎症反应。

Ｋｏｎｏ等ｐ１研究认为，ＮＯＸ产生的Ｒ（）Ｓ是乙醇引发肝病的关键氧化物，在乙醇诱导ｐ４７ｐｈ０１缺陷小鼠损伤模型中，Ｒ（）Ｓ的产生明显减少且肝脏病理损害改善，但肝细胞ＮｏＸ的作用仍有争议。Ｂｒａｄｆｏｒｄ并通过旁分泌激活ＨＳＣ。

Ｃａ２＋诱导膜通透的敏感性，影响内质网与线粒体问细胞毒性Ｈ］。肝细胞ＣＹＰ２Ｅ１产生的Ｒ（）Ｓ可通过旁分泌激活ＨＳＣ［１’５］。Ｎｉｅｔｏ等［６］研究发现，肝细胞受损后细胞内及细胞外的Ｈ：０：及脂质过氧化产物显著增加，导致ＨＳＣ激活、增殖和Ｉ型胶原的合

成。ＣＹＰ２Ｅ１产生的ＲＯＳ可能扩散进入ＨＳＣ调控抑制剂可阻断ＥＣＭ的表达［引。Ｃａｏ等［８］研究发现，ＬＰＳ激活后，ＣＹＰ２Ｅ１不仅能产生ＲＯＳ，而且ＣＹＰ２Ｅ１还可诱导Ｎ（）Ｘ的表达，促进更多ＲＯＳ产生和ＴＮＦ—ａ的合成。肠源性内毒素激活库普弗细胞后除释放Ｒ（）Ｓ外，还有生长因子、细胞因子、趋化等【１叫认为是ＣＹＰ２Ｅ１而不是ＮｏＸ引起小鼠ＤＮＡ

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的氧化损伤。以前甚至有研究认为肝细胞ＮＯＸ产生的ＲＯＳ能促进肝细胞增殖¨¨。但近年研究却认

为肝细胞ＮｏＸ产生的ＲＯＳ会引起肝细胞凋亡，如

ＴＧＦ—Ｂ、辣椒碱刺激肝细胞ＮＯＸ产 …… 此处隐藏：5713字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……