第五章 消化系统2

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授课教师：闫建伟职称：讲师

第二节止吐药(antiemetics)

呕吐是人体的本能,将食入胃内的有害物质排除，保护人体；

频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍，发生食管贲门黏膜裂伤等并发症；

呕吐是由内脏及前庭功能紊乱、药物、放疗等作用于催吐化学感受区及延髓呕吐中枢引起的；与多种神经递质及受体有关，根据受体选择性止吐药可分为：多巴胺受体拮抗剂；乙酰胆碱受体拮抗剂；组胺H1受体拮抗剂；5-HT3受体拮抗剂；神经激肽（neurokinin1，NK1）受体拮抗剂。后两者对癌症对癌症放、化疗引起的恶心、呕吐有较强作用。

5-羟色胺（5-HT）是一种神经递质，5-HT及其受体广泛分布于中枢神经系统，外周神经系统及胃肠道，有7个亚型，其中5-HT3受体拮抗剂具有良好的止吐作用，5-HT4受体激动剂具有促动力作用；5-HT3受体主要分布在肠道，其拮抗剂可有效地防止癌症放化疗引起的恶心、呕吐。

七十年代初，在研究临床上用于治疗癌症化疗引起呕吐的甲氧氯普胺时，无意中发现只有高剂量的甲氧氯普胺可对抗抗癌药顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐。以前认为甲氧氯普胺多巴胺D2受体的拮抗剂，但镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体的作用无关。深入的研究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制。

最先上市的5-HT3拮抗剂类药物是含有吲哚环结构昂丹司琼。咔唑环上3位碳具有手性，其R 构型的活性较大，临床上使用外消旋体。代谢：口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为60%，半衰期约为3h。主要自肝脏代谢，50%以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物。

昂丹司琼分子含有的咔唑酮的母核即吲哚并环己酮。其研究者选择咔唑酮曼尼希碱的结构为先导化合物，这与20世纪60年代末发表的具有抗精神病作用的曼尼希碱，以及由此进

行的一系列咔唑酮曼尼希碱抗精神病作用的研究的初步工作有关。当时的工作还提供了这类化合物的成熟的合成方法。

对5-HT进行改造，在吲哚3位引入酰胺基、酯基、与环酮基或环状内酰胺稠合，得到一系列具有优良止吐活性的5-HT3受体拮抗剂。

化学名：H-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐酸盐。本品选择性地阻断外周神经原突触前5-HT3受体而抑制呕吐反射，也与与其通过对中枢5-HT3受体的直接阻断而抑制最后区的迷走神经的刺激作用有关；用于治疗放化疗引起的呕吐；代谢主要是吲哚5、6和7位的羟基化，再与葡萄糖醛酸或硫酸结合经尿或胆汁排出。

二、NK1受体拮抗剂

神经激肽（neurokinin，NK）家族包含P物质（substance P，SP）、神经激肽A和神经激肽B。SP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即NK1受体、NK2受体、NK3受体。

SP兴奋NK1受体引起恶心、呕吐。NK1受体拮抗剂阻止SP与NK1受体结合而产生

止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。

白色或微白色晶体，不溶于水，微溶于乙腈，可溶于乙醇；

用于治疗癌症化疗引起的机型或延迟性呕吐，一般与5-HT3受体拮抗剂和糖皮质激素类药物合用，可抑制顺铂引起的急性或延迟性呕吐。阿瑞匹坦口服生物利用度较高（60%～65%）。主要在肝脏经CYP3A4代谢，少部分是由CYP1A2和CYP2C19代谢。代谢时首先发生恶嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而恶嗪环被氧化为5位酮基代谢物。

阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制剂，会增加经CYP3A4代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱等并用要注意。

阿瑞匹坦是CYP2C9的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。

第三节促胃动力药（prokinetics)

促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物，用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是常见病。

胃肠推动性蠕动受神经、体液等因素调节，乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺等神经递质起重要作用；促动力药按作用机制可分为：多巴胺D2受体拮抗剂、5-HT4受体激动剂、胃动素受体激动剂。

胃动素（motilin）是胃肠道分泌的一种多肽，有22个氨基酸组成。其受体主要分布于胃窦的神经组织（N型）和十二指肠平滑肌组织（M型）内。胃动素作用于乙酰胆碱M受体促使平滑肌收缩，作用于N受体刺激乙酰胆碱释放。

大环内酯类抗生素红霉素及其衍生物的电荷分布与胃动素相似，具有胃动素激动活性，称非肽类胃动素受体激动剂；由于会导致心脏QT期延长，不做首选。一般在D2受体拮抗剂及5-HT4受体激动剂无效时使用。

一、多巴胺D2受体拮抗剂

第一个用于临床的多巴胺D2受体拮抗剂类促动力药，对中枢和外周D2受体均有拮抗活性

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