新药开发的基本途径与方法

第二节

新药开发的基本途径与 方法徐文方 教授

13章 新药设计与开发

有目的的研究一个新药，首先要确定其治疗用途，药物在体

内可能作用的靶点和判定药物活性的药理模型，在这些基础

上进行药物化学的研究工作。

新药的药物化学研究通常分为两个阶段，一是发现先导化合物，二是对先导化合物进行结构优化。

一、先导化合物的发现

先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。

先导化合物大体是通过四个途径发现的，即：

–从天然产物中得到；

–以现有的药物作为新药研究的基础；

–用药理模型筛选新药；

–根据生理病理机制设计药物。

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、从天然资源得到先导化合物

– 例如用对β -内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同β -内酰 胺酶作区别实验，发现了克拉维酸和硫霉素等强力抑制β -内酰 胺酶活性的药物。H O N O O OH O 硫霉素 OH HO HO O OH H H N O S NH2

克拉维酸 Clavulanic Acid

– 如近年从土壤链霉菌MC974-A5发酵液中，分离得到苯丁亮氨酸 抑制细胞膜上的碱性磷酸酶和氨肽酶N,能增强机体的免疫功能， 其中苯丁亮氨酸已上市，用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗。O H OH O OH NH2 L-(4-甲酰基-3-羟苯基)甘氨酸 NH2 O N H 苯丁亮氨酸 OH O

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、以现有的药物作为先导物

– (2)通过药物代谢研究得到先导物：药物通过体内代谢过程，可 能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。采用这类 先导物，得到优秀的药物

的可能性较大，甚至直接得到比原来药 物更好的药物。例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲 丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、 生效快的优点。丙米嗪 R= -CH3 去甲丙米嗪 R= -H N R N R 阿米替林 R= -CH3 去甲阿米替林 R= -H

N

–(3)以现有突破性药物作先导：近年来随着生理生化机制的了 解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，称原型药物(Prot otype Drug)。随之出现了大量的“Me-too”药物。“Me-too” 药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性 的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药 研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。例如兰索拉唑 及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥 美拉唑活性更强。O O N N H 奥美拉唑 S N N O N H 兰索拉唑 O S N O FF F

3、用活性内源性物质作先导化合物 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）所控制。体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别。患病时机体失去了平衡，而药物治疗，就是用外源性的化学物质（信使），来帮助机体恢复平衡。

根据对生理病理的了解来研究新药，被称作合理药物设计（Rational Drug Design）。通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物。

于是内源性的神经递质，内源性的受体激动剂就顺理成章的 成了药物研究的先导化合物。 例如氟脲嘧啶的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧啶作 为先导化合物，将5位的氢换成氟，使之成为生物体的正常 代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。O HN O N H 氟尿嘧啶 F HN O N H 尿嘧啶 O H

在上世纪八十年代初，科学家提出一种新药研究的新思路，即对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选，这一方法现叫做组合化学(Combinational Chemistry)。 组合化学化合物库的构建是将一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由

此得到大量具有结构多样性的化合物分子。

传统化学合成…组合化学合成…

组合化学也被称为非合理药物设计(Irrational Drug Design)，其研究策略是采用构建大量不同结构的化合物库，并不进行混合物的分离，通过高通量筛选(High-Throughput Screening)，发现其组分具有生物活性后再进行分离并确定其结构。对没有活性的大量化合物就不做结构确证和分离的工作。所得到的活性化合物可成为进一步研究的先导化合物。

高通量筛选是组合化学能否实施的一个关键。以影响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道作为药物作用的靶标进行分离，纯化和鉴定，由此建立起分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型。在此基础上加上自动化操作系统，即可以实现高通量、快速、微剂量的筛选。

二、先导化合物的优化方法

在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步的工作就是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构的较好的药物。使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的药代动力学性质。

通常用于先导化合物优化的方法有：采用生物电子等排体进行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究

等等。

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、采用生物电子等排体进行替换

组胺H2受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用较为成功，例 …… 此处隐藏：611字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……