新版标准及HVAC系统 新版标准及HVAC系统功能示意/理解要求 功能示意 理解要求

邓海根 2010-03-28 BJ 2010-03-

我国GMP修订概况 我国GMP修订概况无菌药品 + 其它附录

新版规范基本等效于WHO GMP 新版规范基本等效于 基本要求”系统强化了GMP管理软件 “基本要求”系统强化了 管理软件 基本要求字数：~3.2万 基本要求字数： 万 14章，316条，其中第 章术语：44条 章术语： 条 章 条 其中第14章术语 欧盟基本要求-2008:~2万字 不含原料药 万字(不含原料药 欧盟基本要求 ： 万字 不含原料药) WHO 通则 通则-2007:~2.5万字 ： 万字 WHO 1992:3.6万字 包括通则、无菌药品和原料药 万字(包括通则 ： 万字 包括通则、无菌药品和原料药) 我国GMP-98修订：基本要求 修订： 我国 修订 基本要求~0.8万字 万字 修订使我国的GMP标准，从半封闭的状态，迈向世界 标准， 修订使我国的 标准 从半封闭的状态， ,具有里程碑的意义

GMP GMP 基 本 要 求

通 则 WHO GMP

中文字数 2.6 万

无菌药品 1.3 万

小计 3.9万 万

EU GMP FDA CGMP 中国GMP 中国

1.77万 万 1.99万 万 0.74万 万

1.3 万 7 万

~3.1万 万 ~9 万 ~1 万

0.15万 万

无菌药品修订重点 无菌药品附录 篇幅：约1 万多字，与WHO、欧盟相近 篇幅： 万多字， 、 使我国洁净级别的划分与国际标准一致 增设了“吹-灌-封及隔离操作技术”二章 增设了“ 灌 封及隔离操作技术 封及隔离操作技术” 培养基模拟试验取国际统一的标准 冻干半压塞：B+A;轧盖：C+A,静态 级送风 冻干半压塞： ;轧盖： ,静态A级送风 强化了无菌生产的全过程监控 为实施国际化标准，保证安全用药创造条件 为实施国际化标准，

ISPE对欧美标准的对比表 ISPE对欧美标准的对比表文献 ISPE 无菌指南 标准说明 环境级别 级别规定 欧盟附录-1 欧盟附录 2009-03 PIC/S 2007 静态 微粒最大 允许数/m 允许数 3 微粒最大 允许数/m 允许数 3 0.5µm 5µm 0.5µm 5µm 级别

5A 3520 20(ISO4.8) 3520 20(ISO4.8) ﹤1 ISO 5 100级 级 ﹤1

7B 3520 29 3520 2,900 ﹤10 ISO 7 1万级 万级 ﹤10

8C 352,000 2,900 3520,000 29,000 ﹤100 ISO 8 十万级 ﹤100

CNC+ 局部监测* 局部监测 D 3,520,000 29,000 Not defined Not defined ﹤200 不规定 不规定

CNC 不规定 - - - - - ** ISPE -

动态

微生物最多允许数/m 微生物最多允许数 3 CGMP-2004 动态 微粒最大 允许数/m3 允许数 0.5µm

微生物最多允许数/m 微生物最多允许数 3

1、欧美空气洁净度稍有差异。 、欧美空气洁净度稍有差异。 2、美国：微粒只有“动态”,但考虑到良好设计规范，定期测定静态粒子水平，以考核系统总体完好性。 、美国：微粒只有“动态” 但考

虑到良好设计规范，定期测定静态粒子水平，以考核系统总体完好性。 3、尽管在 指南中讨论并在制药行业中采用非级别控制( 、尽管在ISPE指南中讨论并在制药行业中采用非级别控制(Controlled Not Classified)的术语，美国没有与欧盟相同 指南中讨论并在制药行业中采用非级别控制 )的术语， 的要求。 的D级。如空气比较干净，不定级的控制区(CNC)不用高效过滤器在静态可达到 级 如空气比较干净，不定级的控制区( )不用高效过滤器在静态可达到ISO 8的要求。有关空气过滤器的详 的要求 细信息，见本指南第3章 因此，需监控而不定级别的控制区，相当于欧盟的D级 细信息，见本指南第 章。因此，需监控而不定级别的控制区，相当于欧盟的 级。 4、无级别要求厂房的空气质量，如口服剂、包装、贮藏、密闭的生物药品、大多数原料药(无菌原料除外)以及原料 、无级别要求厂房的空气质量，如口服剂、包装、贮藏、密闭的生物药品、大多数原料药(无菌原料除外) 药中间体的生产厂房，在相关的ISPE中有详细的阐述。 中有详细的阐述。 药中间体的生产厂房，在相关的 中有详细的阐述

标准修订带来的挑战 洁净区级别划分– 静态 动态的变更，送风量加大 静态-动态的变更， 动态的变更 – A区风速：国际上已统一为0.45米/秒±20% 区风速：国际上已统一为 区风速 米秒 – 无菌生产区：将无菌万级修改为A/B; 无菌生产区：将无菌万级修改为 ；

洁净区功能的调整– 冻干半压塞瓶传输 冻干半压塞瓶传输(B+A);轧盖 ；轧盖(C+A,欧盟最低：D+A) ,欧盟最低： – 可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉 可能时，将更衣间进、出分开，

无菌药品生产的监控要求– 对C、D级，按质量风险管理监测 、 级

受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针、SVP… 受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针、

GMP“新 GMP“新”老标准比较区域 A 98版风速、换气次数 版风速、 版风速 A风速：~0.25米/秒 风速： 风速 米秒 C+A:A风速 ： 风速 风速0.25米/秒，换气 米秒 次数约400次/ hr; 次数约 次 ； 万级：一般按25次 万级：一般按 次/ hr,综合 ， 后约100次/ hr左右 后约 次 左右 C+A灌装间：~ 100次/hr 灌装间： 灌装间 次 一般配液区： 次 一般配液区：25次/hr 万级： 原30万级：~12次/hr 万级 次 5pa,空气损耗约0.8次/ hr ,空气损耗约 次 新版风速、 新版风速、换气次数 A风速：0.45±20%米/秒 风速： 风速 ± 米秒 B+A级：A风速 级 风速0.45米/秒，换 风速 米秒 气次数约为650次/hr; 气次数约为 次 ； 背景B约 次 ， 背景 约25次/hr,有A级层流 级层流 同时运行

时， 同时运行时，灌装间综合后 ~150次/ hr; 次 ； B区设置也有超过 次/hr的 区设置也有超过40次 的 区设置也有超过 C+A区灌装间：~100次/hr 区灌装间： 区灌装间 次 一般C区 一般 区：~25次/hr 次 ~15次/hr 次 10pa,空气损耗1.4次/ hr ,空气损耗 次 增至% 增至 180%

无菌 操作

>150%

C+A C D 压差

基本相当 基本相当 略有增大 略有增大

冻干半压塞瓶的传输(B+A);小瓶轧盖: C+A;欧盟允许 ；小瓶轧盖 冻干半压塞瓶的传输 ；欧盟允许C+A,最低 ，最低D+A

HVACHVAC-洁净区控制 GMP-98 换气次数： 换气次数：√ 自净时间： 自净时间： 压差：对外10;区间5帕 压差：对外 ；区间 帕 洁净度/级别 级别： 洁净度 级别：√ 微生物– 浮游菌： 浮游菌： – 沉降菌：√ 沉降菌： – 表面微生物： 表面微生物：

GMP新版 新版 换气次数： 换气次数：√ 自净时间： 自净时间：10-15分钟 分钟 压差： 压差：10-15 Pa 洁净度/级别 级别： 洁净度 级别：A/B/C/D 微生物– 浮游菌 √ 浮游菌: – 沉降菌 √ 沉降菌: – 表面微生物: √ 表面微生物

层流的保护作用设高效过滤器的面积为1米 设高效过滤器的面积为 米 2 , 从送风 口到被保护面的距离为2.5米 口到被保护面的距离为 米，按送风 速度0.45米/秒计 速度 米 秒计 每小时送风量相当的换气次数： 每小时送风量相当的换气次数： 0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米3 米秒 秒 米 米 1620m3÷(1m2×2.5m)=648次/时 次时 B级：一般 级 一般40-60次/小时(ISPE),应 小时( 次 小时 ) 根据生产实际情况调节 LVP层流故障，影响无菌保证！ 层流故障， 层流故障 影响无菌保证！

1米 米

2.5米 米

0.45米/秒 米秒

工作面

Recovery Period versus Air Change Rates一般说来， 一般说来，自净时间 比换气次数更重要些经验公式 Crrest = (Cr动-Cs)-Nt +Cs 动 式中： 式中：Crrest=室内最终浓度 室内最终浓度

Cr 粒子浓度 10 7 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 10 0 10

Crop=室内初始浓度 室内初始浓度 Cs=送风浓度 送风浓度 N=换气次数 时； t=小时 换气次数/时 换气次数 小时 10万级 万级 1万级 万级 40次 次 30次 次 20次 次 10次 次

100级 级 时间 (分) 分

20 9分 分

30 21分 分

40

50

60

新风

防虫滤器 排风 铝板网风口 回风 C 多叶调节阀初效高效过滤 中效过滤

高湿排风

欧盟、WHO级区示意 欧盟、WHO级区示意除湿干燥风

化学转轮除湿机

熏蒸排气

新风 C

C 表冷器+ 表冷器+加热器 中效低噪音风机

A级区 级区

帘 膜

A级区 级区

B区=无菌控制 区 无菌控制回风

C=万级区 万级区

H H

C 送风机 表冷器

H 送风管 高 效 过滤器循环回风 10万级区 万级区

D区：清洗区 区

HVAC

总体布置 HVAC总体布置-二楼 总体布置-

HVAC二楼为 二楼为 J3,包括送 ， 排风及循环 风机

称量、 称量、浓配J3-HVAC

稀配

J3:~1.8万米3/时 ： 万米 时 新风： 新风：30%

底楼： 底楼：J1+J2 J1:~4万米3/时 ： 万米 时 新风： 新风：20%

制袋-灌装 制袋 灌装 -灭菌 灭菌

无菌传输 -分装 分装

J2:~1.7万米3/时 ： 万米 时 新风： 新风：20%

J1+J2 HVAC

J3-浓稀配区-二楼 J3-浓稀配区臭氧发生 除尘机组 压 缩 中效 初效 表冷 加热 加湿 中效 表冷-加热 加湿,中效 中效 新 风

1.75万米3/时 万米 时排风机

活性炭称量

十万级洗衣

十万级 暂存洁具

十万级 走廊

十万级 浓配

万级 稀配

万级 走廊

清洗间

中控器 具存放

J1-制袋灌装灭菌-传输 J1-制袋灌装灭菌臭氧发生器

排风机组 压 缩

新 风

3.9万米3/时 万米 时

排风机

2个自循环风机组 个自循环风机组

中效初效 表冷 加热 表冷-加热 加湿,中效 加湿 中效

中效

中效

中效

臭氧

送 风 静压箱

高效

十万级 更衣缓冲

静压箱

万级洗清灭菌

暂存、洁具、 暂存、洁具、 工器具

万级 走廊

制袋灌装

灭菌后传输回 风

温度： ± ℃ 温度：23±2℃ 湿度： 湿度：45~60%

风速： 温度： ± 风速：0.45±20% 温度：23±2 ± 湿度：< :<45-60% 湿度：< 相对负压> 相对负压>5pa;对外>30pa ;对外>

风速： 风速：0.45±20% ± 湿度： 湿度：45~60%;30pa ;

J2-无菌分装区 J2回风 回风 送风 排风机组 排风 1.7万m3/时 万 时压 缩 新 风

排风机组

百级循环

百级循环

臭氧

初效 表冷 加热 加湿、中效 表冷-加热 加湿、 臭氧

中效高效 送风

中效

中效 送 风 回 风

送 风

送 风

送 风 静压箱

高效

高效

高效万级 走廊

静压箱

更衣缓冲 10万级 万级

洗衣洗清灭菌

暂存、 暂存、洁具

无菌分装

无菌传输回风

温度： ± ℃ 温度：23±2℃ 湿度： 湿度：40~65%

风速： 风速：0.45±20% ± 湿度< 湿度<40% 相对负压> 相对负压>5pa;对外>30pa ;对外>

风速： 风速：0.45±20% ± 湿度： 湿度：45`60%;30pa ;

起泡点试验示意图压力表 外壳

滤芯 压力表 排污阀 阀门 压缩空气 或氮气 阀门

亲水滤器起泡点试验水 剂产品以产品或水湿润 滤膜 0.2 µ 参考压力 > 0.31 MPa 0.45 µ 参考压力 > 0.23 MPa 疏水性滤器-起泡点 疏水性滤器 起泡点 60%(v/v)异丙醇水溶液； 异丙醇水溶液； % 异丙醇水溶液 60-70%(v/v) 乙醇水溶液； 乙醇水溶液； %