第十节 肿瘤侵袭转移的分子生物学

第十节 肿瘤侵袭转移的分子生物学

◆基因调控下的肿瘤转移

◆粘附因子与肿瘤转移

◆血管形成与肿瘤转移

◆纤维蛋白溶解酶及其调节因子

◆基质金属蛋白酶与组织抑制剂

◆机体免疫状态与肿瘤转移

1、肿瘤细胞侵袭转移的调节基因（肿瘤转移相关基因）：

①肿瘤转移促进基因：

研究的资料表明,至少有10余种癌基因可诱发或促进癌细胞的转移潜能,如ras、、CD44、Bcl-2、c-Met、myc、HER2、Ets、Src、PTTG、AMF、RhoC、TGF-β、Vil－2、mtal、S100A4等。

②肿瘤转移抑制相关基因：指在体内可以特异性地抑制转移形成，而不影响原发肿瘤生长的一类基因，包括NM23、钙粘素、CD44s 、KiSSl、MKK4、MKK、Caspase-8、DLCl 、MTSS1、BRMS1、Drg1、 KALL等。

2、粘附因子与肿瘤转移

细胞黏附分子( cellular adhesion molecule，CAM)是由细胞产生的、位于细胞表面或细胞基质中的糖蛋白，是介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质问相互接触、识别、结合、激活和移行等的一大类黏附物质的总称。

肿瘤细胞的粘附性在肿瘤侵袭和转移中起着极为重要的作用，包括肿瘤细胞自身之间的连接、肿瘤细胞与其它类型的细胞诸如白细胞和血小板、肿瘤细胞与所接触的毛细血管内皮细胞、内皮下基底膜及血管外器官的实质细胞分子粘附等。事实上肿瘤转移过程无不包含粘附和分离两方面。

①整合素家族：是一类广泛分布膜结合型的大分子糖蛋白，主要介导细胞与细胞外基质（ECM）间的异质型黏附。每种整合素都是由α和β亚单位以非共价键结合的跨膜异二聚体。至少有16种α亚单位和11种β亚单位，可形成30多种整合素，其配体分别是纤维蛋白、胶原、层粘连蛋白（LN）、玻璃粘附蛋白等。

对整合素的研究为探索癌症的发生机制、早期诊断及预后判断标志提供了多方位的线索，为发现根治肿瘤及终止退行性病变的治疗方法，提出了新的思路，如，阻断或干扰整合素与 相互作用的合成肽和单抗可作为抗肿瘤药物开发，并且这些药物在炎症、创伤、感染等疾病中也具有一定的应用价值。

②钙粘（连接）素(cadherins)：是一组钙离子依赖性跨膜糖蛋白，分为E、P和N三种。钙粘素可与微丝和中间丝相连。

③免疫球蛋白类粘附因子：这一类分子的细胞外结构中含有免疫球蛋白样折叠，结构上同源，多数介导钙离子依赖性细胞间粘附反应。与肿瘤侵袭和转移有密切关系的有细胞间粘附分子（ICAM-1）、神经粘附分子（NCAM）、血管内皮细胞粘附分子（VCAM）以及癌胚抗原CEA和DCC（deleted in colon cancer ）等。

④选择素(selectins)：主要是介导肿瘤细胞与血小板及血管内皮间的起始粘附，另外选择素及其配体也可以作为信号分子促进肿瘤的转移。因此，在将来的临床应用中，选择素及其配体可以作为血清诊断标记监控肿瘤及肿瘤转移的发生；通过抑制选择素与其配体的相互作用，或阻断选择素表达的途径防止肿瘤转移。

⑤透明质酸黏素：透明质酸黏素( hyaladherin)是可结合透明质酸糖链的一类分子，CD44是

其家族成员，是一条糖基化的跨膜多肽链。人CD44编码基因定位于染色体llp13，由20个高度保守的外显子组成。分为标准型(CD44s)和变异型(CD44v)，在肿瘤的发生、发展中起重要作用，ClCD44v6可介导硫酸肝素结合生长因子，促进肝细胞生长因子与蛋氨酸受体结合，从而促进肿瘤转移。CD44s在前列腺癌和神经母细胞瘤中具有转移抑制作用，其具体的转移机制尚不明确，有研究认为可能与微转移部位细胞间的接触抑制有关。

3、血管生成和肿瘤转移 ：无论是原发肿瘤还是继发转移瘤在生长扩散过程中都依赖血管生成。有大量证据表明肿瘤的生长和扩散转移与血管生成密切相关。

肿瘤血管通过出芽方式生成，是包括内皮细胞、可溶性因子、细胞外基质和相互调节的一个复杂过程。其基本步骤为：①肿瘤血管生成因子与血管生成抑制因子失衡，血管生成表型形成；②血管内皮基底膜溶解；③内皮细胞向肿瘤组织迁移及在迁移中增殖；④内皮细胞管道化、分支化形成血管环；⑤形成新的基底膜。

血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子均衡作用的结果。

①血管生成剌激因子：主要包括VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍生的内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子a(TGF-α)、血管生成素

、IL- 8等； ( angiopoietin-l)、肝细胞生长因子（HGF）

②血管生成抑制因子：主要包括血管抑制素( angiostatin)、内皮抑制素(endostatin)、血小板因子4(PF-4)、血小板反应蛋白(TSP)、干扰素αβ(IFNαβ)、催乳素16 kD片段和Tumstatin等。

4、纤维蛋白溶解酶及其调节因子

纤维蛋白溶解酶（PA）能水解大多数细胞外基质物质，在血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和微环境改造等发挥重要作用。PAI起负调节作用。PA系统与乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝细胞癌、尿路移行细胞癌、肾母细胞瘤、妊娠滋养细胞疾病等肿瘤侵袭行为密切相关。

5、基质金属蛋白酶与组织抑制剂

基质金属蛋白酶( matrix metalloprotelnases，MMPs)是一大类参与细胞外基质降解的酶，属于锌肽酶超家族。现发现人类MMPs共有24个亚型， …… 此处隐藏：3319字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……