第2章 微生物发酵制药

发酵制药

第二章 微生物发酵制药技术

发酵制药

第一节

概述

发酵 发酵制药 发酵制药的基本过程

发酵制药

发酵 概念：通过微生物培养而获得产物的过程 种类：用产品说明，如青霉素发酵、维生素发酵 初级代谢产物：在初级代谢过程中形成产物，包括 各种小分子前体、单体和多糖、蛋白质、脂肪、核 酸等，是生长所必须的，几乎所有生物初级代谢基 本相同。氨基酸、核苷酸、有机酸。 次级代谢产物：是比较复杂的化合物，不是细胞生 长必需的，对生命有意义(抗逆境条件)。抗生物、 毒素、色素。3

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发酵罐发酵

发酵制药

摇床发酵

立式

卧式

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静置发酵

发酵制药

发酵制药 利用制药微生物的生长繁殖，通过发酵、代谢 合成药物，然后从中提取、精制纯化，获得药 品的过程。

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发酵制药流程

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发酵制药工艺

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微生物发酵基本过程特征 菌体生长与产物合成的三个阶段： 发酵前期(fermentation prophase) 菌体生长期(cell growth phase) 发酵中期(fermentation metphase) 产物合成期(product synthesis phase) 发酵后期( fermentation anahase) 菌体自溶期(cell autolysis phase)10

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发酵前期特征 从接种至菌体达到一定临界浓度的时间，包括延滞 期、对数生长期和减速期。 代谢特征：碳源、氮源等基质不断消耗 生长特征：菌体不断地生长和繁殖，生物量增加。 溶氧变化：不断下降，菌体临界值时，浓度最低。 pH变化：先升后降-以氨基酸为碳源，释放氨，后 氨被利用。先降后升-以糖为碳源，释放出丙酮酸 等有机酸，后被利用。11

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发酵中期特征 以次级代谢产物或目标产物的生物合成为主的 一段时间。 菌体生长恒定就进入产物合成阶段。 呼吸强度：无明显变化，菌体数目不增加。 产物量：逐渐增加，生产速率加快，至最高峰 后合成能力衰退。 对外界变化敏感:容易影响代谢过程，从而影响 整个发酵过程。12

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发酵后期特征 菌体衰老，细胞开始自溶的一段时间 合成产物能力衰退，生产速率减慢 氨基氮含量增加，pH上升 发酵必须结束，否则产物被破坏，菌体自溶 给过滤和提取带来困难

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第二节 制药微生物与产物的生物合成 制药微生物的选择 制药微生物的选育 微生物菌种的保藏 微生物代谢产物的生物合成 微生物生物合成的调节

发酵制药

一、制药微生物的选择(1)所需培养基易得，价格低廉； (2)培养和发酵条件温和(糖浓度、温度、pH、溶解氧、 渗透压等) (3)生长速度和反应速度较快，发酵周期短 (4)单产高(选择野生型、营养缺陷型或调节突变株) (5)抗病毒能力强 (

6)菌种纯粹，不易变异退化，稳定性好 (7)菌体不是病源菌，不产生任何有害的生物活性物质 和毒素(包括抗生素、激素和毒素),保证安全15

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生产菌的自然分离

来源：大陆土壤、海洋水体 样品的采集：表层土壤(0-10cm),海洋(0-100m) 预处理：根据分离目的和微生物的特性 1)温度 2)水分去除， 3)化学：SDS-酵母膏，CaCO3,NaOH处理，减少细菌， 有利于放线菌分离；乙酸乙酯、氯仿、苯处理，除去 真菌。 4)离心、膜分离。16