化学药物口服缓控释制剂药学研究技术指导原则

一、概述

可以用多种制剂技术制备口服缓控释制剂，目前常用的有膜包衣缓控释技术、骨架缓控释技术和渗透泵技术。

（一）膜包衣缓控释技术

膜包衣缓控释技术是常用的缓控释制剂制备技术之一，片剂、颗粒、小丸甚至药物粉末均可包衣。膜包衣缓控释技术通过包衣膜控制药物扩散到消化道体液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。药物性质、包衣材料的选择、包衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等在很大程度上决定了制剂的缓控释效果。

缓控释用包衣材料一般为水不溶性高分子材料，目前比较常用的有渗透型丙烯酸树 脂类、乙基纤维素水分散体等。除包衣材料外，包衣液处方中一般还包括溶剂(分散介 质)、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、稳定剂等其他辅料，应根据包衣材料的特点 进行筛选，以获得合适的渗透性和机械性能。

(二)骨架缓控释技术骨架缓控释技术是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制 成片状、小粒或其他形式的制剂，常用的是骨架片。 根据骨架材料的不同，一般分为亲水凝胶骨架、生物溶蚀性骨架和不溶性骨架。其 中，亲水凝胶骨架和生物溶蚀性骨架同属于溶蚀性骨架。亲水凝胶骨架片的特点是骨架 材料遇水或胃肠液后膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的释放，其机理包括控制药物通过 凝胶层的扩散及凝胶的溶蚀。常用的骨架材料为不同规格的羟丙甲纤维素，其他如卡波 姆、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等也有使用。溶蚀性骨架片的骨架材料为 水不溶但可溶蚀的蜡质材料、胃溶或肠溶性材料等，其特点是药物释放是由于骨架材料 的逐渐溶蚀。常用的骨架材料有氢化植物油、硬脂酸、巴西棕榈蜡、丙烯酸树脂、肠溶 性纤维素等。一般水溶性较大的药物可以制成溶蚀性骨架片。不溶性骨架片以水不溶性 高分子材料为骨架，如乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂等，胃肠液渗入骨架孔隙后，药 物溶解并通过骨架中存在的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放。 在实际应用中，可以联合应用多种不同溶解或溶蚀性质的骨架材料达到缓控释目 的。膜包衣技术与骨架技术也可以结合使用。

(三)渗透泵技术渗透泵技术是利用渗透压差为驱动力并结合半透膜控制药物释放的技术。目前应用 较多的是渗透泵片。渗透泵片由药物、渗透压活性物质和推动剂等组成，并用半透膜材 料进行包衣，包衣膜上有释药孔。常用的半透膜材料有醋酸纤维素类等。渗透压活性物 质常用盐类、糖类，如氯化钠、蔗糖等。推动剂常为可溶胀物质，如聚氧乙烯、羟丙甲 纤维素等。服用后，体液通过半透膜进入片

内，药物溶解后，依靠片剂内外的渗透压差 及推动剂的作用，通过释药孔(激光打孔或微孔)均匀恒速地释放。

(四)其他技术除以上较为常见的口服缓控释制剂制备技术外，近年来还出现了基于胃内滞留技 术、生物粘附技术、离子交换技术等开发的缓控释制剂。在口服缓控释制剂具体品种的 研究过程中，需要结合药物的特点、可采用的辅料、制剂设备等情况，选择确定或研究 建立适当的制备技术。[返回]

四、释放度研究的基本原则与要求

(一)释放度研究的总体考虑

释放度系指一定剂型的药物在规定溶剂中释放的速度和程度。体外释放度是口服缓控释制剂处方工艺筛选的重要指标，同时释放度检查也是有效控制产品质量，验证批内与批间产品质量是否一致，确定产品是否可以放行以及产品在效期内质量是否符合要求的重要指标。

对于所建立的体外释放度检查方法，如能结合体内研究结果，建立体内外相关性，则体外释放度测定不仅可以作为控制产品质量的指标，甚至可以在一定程度上预测产品的体内行为。

缓控释制剂的释放行为受很多因素的影响，例如药物自身的特点（溶解度、晶型、粒径、剂量等），辅料（种类、用量等），制剂生产工艺过程等，故释放度检查方法应具有一定的区分能力，能够区分由于生产中关键参数改变（如控制释放行为的关键辅料的用量改变等）而可能显著影响体内释放及生物利用度的不同产品。但检查方法又不能过于敏感，以致于微小的变化均被视为不同。可以通过考察不同处方在不同释放条件下释药行为的差异来验证所建立方法的区分能力。可以通过考察释放介质的pH、转速、体积等的变化对释放行为的影响来验证所建立的方法的敏感性。对于释放度方法可靠性和限度合理性的评判，还需要结合体内研究数据进行综合分析。

对于同一制剂的不同规格，推荐采用相同或至少类似的体外释放度测定条件。对于不同厂家研制的同一品种的缓控释制剂，如产品的释药机制不同，所建立的体外释放度测定方法可以不同，只要所建立的方法能控制和反映产品质量即可。

药物的研究开发本身具有明显的阶段性，是一个不断完善的过程。通常释放度研究会随着产品从申报临床向申报生产的推进、认识的不断深入、体内试验信息的获取，不断得到完善。

（二）具体的技术要求

1、释放度研究方法的建立

释放度研究方法的建立包括测定条件的选择及释放量测定方法的建立。药物的体外释放行为受制剂本身因素和外界因素的影响， …… 此处隐藏：8345字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……