高血压合并糖尿病状态下微量白蛋白尿与心肾终点事件的相关性微量白蛋白尿与心肾终点事件的病理生理基础筛查微量白蛋白尿的方法微量白蛋白尿干预策略与优化心肾保护

聚焦微量白蛋白尿 优化高血压伴糖尿病的心肾保护

高血压合并糖尿病状态下微量白蛋白尿与心肾终点事件的相关性微量白蛋白尿与心肾终点事件的病理生理基础筛查微量白蛋白尿的方法微量白蛋白尿干预策略与优化心肾保护

内 容高血压合并糖尿病状态下微量白蛋白尿与心肾终点事件的相关性 微量白蛋白尿与心肾终点事件的病理生理基础 筛查微量白蛋白尿的方法 微量白蛋白尿干预策略与优化心肾保护

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蛋白尿定义点收集

类别(mg/g肌酐 肌酐) 肌酐

24小时收集 小时收集(mg/24h)

定时收集(ug/min)

正常蛋白尿 微量白蛋白尿 大量蛋白尿

<30 30-300 >300

<30 30-300 >300

<20 20-200 >200

3

AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154 Diabetes Care, 2009 ; 32(SUPPL 1): s1-s98

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微量白蛋白尿(MAU)的认识历程 的认识历程 微量白蛋白尿1981年Svendsen等 年 等 首次提出“微量白蛋白尿”的概念： 首次提出“微量白蛋白尿”的概念：糖尿病患者尿液中无法 标准试纸检测出的白蛋白尿， 糖尿病肾病的独立高危 用 标准试纸检测出的白蛋白尿，是糖尿病肾病的独立高危 因素 1984年Mogensen等 年 等 MAU是糖尿病患者死亡的独立高危因素 是糖尿病患者死亡的独立高危因素 1990年Yudkin等 年 等 MAU是非糖尿病患者心血管发病和死亡的独立高危因素 是非糖尿病患者心血管发病和死亡的独立高危因素 1990-2000年 年 MAU是高血压 糖尿病患者和普通人群心血管和肾脏疾病 是高血压/糖尿病患者和 是高血压 糖尿病患者和普通人群心血管和肾脏疾病 发病和死亡的独立高危因素 发病和死亡的独立高危因素 J, et al.Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;15:631–636 Hiddo 4

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MAU流行病学特点 流行病学特点普通人群MAU发生率为 发生率为5-7% 普通人群 发生率为 研究、 研究和AusDiab研究 -PREVEND研究、HUNT研究和 研究 研究和 研究 原发性高血压患者MAU发生率为 发生率为8-23% 原发性高血压患者 发生率为 % -PREVEND研究和 研究和LIFE研究 研究和 研究 糖尿病患者MAU发生率为 %,转化为临床蛋白尿的比例 发生率为40%, 糖尿病患者 发生率为 %,转化为临床蛋白尿的比例 为2-2.5/年 年 -DEMAND研究 研究

心血管病史患者MAU发生率为 发生率为15% -HOPE研究 心血管病史患者 发生率为 研究 慢性心力衰竭患者MAU发生率为 发生率为30% -CHARM研究 慢性心力衰竭患者 发生率为 研究5

Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2006;17: 2100–2105

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MAU中国流行病学现状 中国流行病学现状中国高血压患者MAU检出分析研究 检出分析研究* 中国高血压患者 检出分析研究 5021例不合并糖尿病的高血压患者，MAU发生率为 例不合并糖尿病的高血压患者， 发生率为18.6% 例不合并糖尿病的高血压患者 发生率为 临床蛋白尿发生率为10.2% 临床蛋白尿发生率为 DEMAND研究 研究* 研究 全球32,208 例(中国 全球 中国5143 例), 2型糖尿病患者 型糖尿病患者MAU的

发生率 的发生率 中国 型糖尿病患者 全国和中国分别为39%和41% ,临床蛋白尿的发生率分别 和 全国和中国分别为 为10%和12.4% 和 MAPS研究：MAU Prevalence in Asia* 研究： 研究 中国2466名2型糖尿病合并高血压患者 MAU发生率为 名 型糖尿病合并高血压患者 型糖尿病合并高血压患者, 发生率为43% 中国 发生率为* 此三项研究均为赛诺菲公司赞助6

Parving HH et al. Kidney Int 2006; 69:2057-2063

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DEMAND研究中国数据 研究中国数据 高血压伴糖尿病患者MAU发生率为 发生率为44% 高血压伴糖尿病患者 发生率为正常微量蛋白尿发生率(%) 微量蛋白尿发生率

60 50 40 30 20 10 0

微量蛋白尿

52 44 34 44

大量蛋白尿

14

12

非高血压7

高血压Parving HH et al. Kidney Int 2006; 69:2057-2063

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MAU是糖尿病肾病的 是糖尿病肾病的 最早且可逆性标志高灌注、 高灌注、高滤过期 DM<5年 年40-50% 5-10年

运动后微量白蛋白尿 (MAU) DM>5年 年 持续性微量蛋白尿 (MAU)DM10-15年 年

肾功能衰竭期 (肾脏终点事件 肾脏终点事件) 肾脏终点事件 DM>25年 年8

临床蛋白尿期 糖尿病肾病 DM15-25年 年

50% 5-10年 年

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ADVANCE研究 MAU与高血压伴糖尿病患者 研究: 研究 与高血压伴糖尿病患者 大血管事件/心血管死亡显著相关 大血管事件 心血管死亡显著相关大血管事件 心血管死亡5.9**4

3.2*** 2.0*** 1.7* 1.2 1.5* 1.2* 1.8** 1.0 1.0 (Rec) Normo GFR <60 GFR 60-89 GFR ≥90

6

Hazard ratio3)

3 2 1 0

Hazard ratio3)

5 4 3 2 1 0

3.4** 3.6** 1.9* 2.9 2.0* 1.0* Macro Micro Normo 2.5** 1.2 GFR ≥90 GFR <60 GFR 60-89

Macro

Micro

a) Adjusted for age sex. duration of diabetes SBP currently treated hypertension. HR of macrovascular disease HcAtc. LCL-cholesterol HCL-cholesterol triglycerides, BMI, ECG abrogates current smoking and current drinking. 9

Ninceriya T et al., J AM Soc Nechrol 2009 (ccs-line)

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MAU是高血压伴糖尿病患者 是高血压伴糖尿病患者 外周血管病变的的独立高危因素外周血管疾病ABI≤0.9 (n=381; N=1705)c OR (95% CI) ACR (mg/g) ≤30.0 30.1-300.0 >300.0 1.00 1.31 (0.98-1.75) 1.73 (1.15-2.59) 1.00 1.53 (1.16-2.02) 1.83 (1.23-2.73) 1.00 1.02 (0.81-1.29) 0.99 (0.69-1.41) 1.00 1.18 (0.87-1.59) 2.65 (1.79-3.93) 间歇性跛行 间歇性跛行 (n=347; N=2000) OR (95% CI)

冠心病LVEF <50% 多血管病变 (n=1335; N=2000) (n=336; N=2000) OR (95% CI) OR (95% CI)

ABI = ankle-brachial index

踝臂指数

ACR = 尿白蛋白肌酐比值

10 Escobedo J, et al.Mayo Clin Proc. 2010;85(1):41-46

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MAU是高血压伴糖尿病患者 是高血压伴糖尿病患者 视网膜微血管病变的独立高危因素70 60 50 视网膜病变 (%) 40 30 20 10 01+2 3+4 蛋白尿正常 1+2 3+4 微量蛋白尿 1+2 3+4 大量蛋白尿

11

Ito H, et al. Nephrol Dial Transplant 2009, 5 [Epub ahead of print]

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MAU是高血压伴糖尿病患者 是高血压伴糖尿病患

者 卒中/冠心病和心脑血管死亡的预测因子 卒中 冠心病和心脑血管死亡的预测因子A: 尿蛋白 <150mg/L 1.0 心脑血管死亡率的生存曲线 0.9 发生率 (%) 0.8 0.7 0.6 0.5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Overall : P < 0.001 月 0 卒中 冠心病事件 B: 尿蛋白 150–300 mg/L 40 C: 尿蛋白 >300mg/L

P < 0.001

A B

30

20

C

10

12

Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–2039

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MAU在高血压伴糖尿病中的诊断价值 在高血压伴糖尿病中的诊断价值肾脏受损的最早期最敏感的可逆性指标 -肾脏受损的结果和病变加重的原因 -肾脏病变严重程度的标志 -评估干预措施有效性的指标 全身血管内皮细胞受损的标志 -微血管：肾脏、视网膜血管病变 微血管：肾脏、 -全身血管：冠心病、外周血管、卒中 全身血管：冠心病、外周血管、 心脑血管肾脏事件发生和死亡的预测因子 -评估干预措施有效性的指标13

Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 1883–1885

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为什么蛋白尿与 高血压伴糖尿病患者 心肾终点事件高度相关？ 心肾终点事件高度相关？

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MAU形成的机制 形成的机制肾小球内囊压力↑ 肾小球内囊压力↑ 肾小球通透性↑ 肾小球通透性↑

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高血压伴糖尿病患者肾脏自调能力下降 使收缩压与肾小球内压成正相关肾 流 变 化 率 血 150

高血压失代偿 或糖尿病100

高血压代偿50

016

0

1 0

150

1 0

10

0

压(mmHg) 压Ravera, et al. JASN. 2006; 17: S98-S103

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肾小球内皮和全身血管内皮结构

内皮通透性

白细胞迁移

内皮粘连

白细胞附着

临床证据 MAU和全身血管内皮病变是同步的 和全身血管内皮病变是同步的17

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MAU和全身血管内皮病变是同步的 和全身血管内皮病变是同步的MAU与TER*呈正相关 与 呈正相关12.5 10 TERALBUMIN 7.5 5 2.5 p<0.0001 0 N 尿蛋白 < 30 Do < 30 Dinc 30–100 Dinc 101–300 Dn 200 180 160 140 vWF(%) 120 100 80 60 40 20 0 MAU NAU

MAU与VWF血浆浓度呈正相关 与 血浆浓度呈正相关

>300 mg/24h

TER: Transendothelial Escape Rate VWF: von Willebrand Factor antigen

Deckert et al., Diabetologia, 1989.32:219-226; 18 Pedrenelli et al., Lancet,1994.344:14-18 糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高

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MAU与冠状动脉粥样硬化程度正相关 与冠状动脉粥样硬化程度正相关糖尿病300 300

非糖尿病 A B

ACR mg/g

200

ACR mg/g

200

r = 0.584100

r = 0.545100

0 0 20 40 60 80 100 120 140 160

0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Gensini 评分使用Gensini评分系统评估冠心病严重程度 评分系统评估冠心病严重程度 使用19

Gensini 评分

ACR:尿白蛋白和肌酐比值 ： Deveci, OC et al. Angiology 2010; 61; 184-191

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MAU与颈动脉粥样硬化程度正相关 与颈动脉粥样硬化程度正相关MAU与颈动脉钙化斑块面积和IMT正相关ACR (mg/g)

评估指

标

<30 (n=419) 32

30 to 299 (n=144) 110 117 (81.3)

≥300 (n=25) 208 24 (96.0)

总数 (n=588) 51 441 (75.0)

颈动脉钙评分

颈动脉钙化 300 (71.6) 患者比例% 患者比例 IMT (mm) 0.63

0.67

0.70

0.65

ACR:尿白蛋白和肌酐比值 ：20

Freedman BJ, et al. J Am Soc Nephrol 2005,16:2156–2161

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MAU是全身血管内皮细胞受损的标志 是全身血管内皮细胞受损的标志高血压+ 高血压+糖尿病RAS过度激活 过度激活

血管内皮细胞受损全身血管 通透性增加 微血管 通透性增加

脂质渗漏至受损血管壁 激发炎症反应 启动动脉粥样硬化 冠心病、卒中、 冠心病、卒中、 PAD21

蛋白渗漏至肾小管 形成蛋白尿 肾小球硬化 终末期肾病

Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 1883–1885