Doripenem关键中间体的合成工艺研究

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中国抗生索杂志 2 0年 1 06 2月第 3 l卷第 1 2期

文章编号 l0 18 8 (0 6 1—7 60 0- 69 2 0 ) 20 4- 3 i

D rp n m关键中间体的合成工艺研究 o ie e王建伟黄娟吴勇。王光明。 ( 1四川大学华西药学院，成都 6 04 I 1 0 1 2成都英刨科技发展有限责任公司，成都 60 5 ) 1 0 1

摘要：目的

合成 d r e e o i n m关键中问体 (S 4 )1叔丁氧羰基一一N一 p 2。S一一 2 (叔丁氧羰基一氨磺酰)甲基一一 N一氨 4巯基吡咯烷。为进一

步研究开发奠定基础。方法以反式一一 4羟基一一氨酸为原料 .氨基保护，成混酐、 L脯经制甲磺酰化、氧化钠还原、型反转、硼构 Mi u o u t n b反应、乙酰基得到目标化合物。结果目标化合物经红外光谱、 s脱核磁共振氢谱和质谱确证其化学结构，收率达到总 4 .%。结论 34本文探索了简便的 d r e e侧链的合成工艺， oi n m p为该工艺用于中试放大提供了依据。文献标识码： A

‘r

关键词： D r e e oi n mI (S 4 )1叔丁氧羰基一一N一丁氧羰基一一 p 2,S一一 2(叔 N氨磺酰 )甲基一一氨 4巯基吡咯烷 I碳青霉烯 I合成 中圈分类号： 7 . 1 R9 8 1

S n he i f t e k y i t r e a e o rp n m y t sso h e n e m dit fdo i e eW a gJ n we。 Hu n u n, W uYo g a d W a gGu n— n。 n i— i, a a gJa n’ n n a g mig( e tCh n c o l fP a ma y,S e u n Un v r iy, Ch n d 1 0 1 1 W s i a S h o h r c o ih a i e st eg u6 0 4 I

2Ch n d tyS e g u En r &T v lp n .,Lt., Ch n d 1 0 1 De eo me tCo d eg u6 0 5 )

A S R C Ob et e T y t ei ( S, S)1t tb t x e ro y一- N— r— uo y ab n l BT A T jci v o s n h s e 2 4一- r— uo y ab n l ( t tb tx ero y— z e 2 e N—s l mo 1 mio t y一一 ra

t p ro iie,t ei tr e it fd rp n m n x lr i l y t e i uf a y )a n meh l4 me c p o y r l n d h n e m da e o o i e e a d e p o e a smp es n h t cr ue f r i u t e e eo m e t o t o t f rh r d v lp n . s M eh d t o ( S, S) ltr— u o y a b n l2 (一 r— uo y a b n lN— 2 4一—etB t x c r o y一一Ⅳ t tb t x c r o y— e

s l mo 1 a n me h l4 me c p o y r l i e uf a y ) mi o t y一一 ra t p ro i n wa s n h sz d r m ta s 4 h d o y I一 r l e i a n d s y t e ie fo r n一一 y r x— p oi va mie n p oe t n,mie n y rd o ma in,0一 s lto r tc i o x d a h d ie fr t o me ya in,Na H 4 e u t n,c n i u a in iv rin,M i u o u B d ci r o o f r to—n eso g t n b s r a t n a d d a e ya in Re ut Th h mia tu t r ft e t r e o o n sc n ime y I, e c i n e c t lt . o o s ls e e e e l r c u eo h a g tc mp u d wa o f s r d b R 。 NM R n S. Th i e c mp u d wa b an d i 3 4 H— ad M e tt o l o n s o t ie n 4 . o e a lyed v r l il . Co cu in Th r p s d n lso s ep o o e

m eh d i fa il o s n h sz h il o o n n ss i b ef rlr es ae p e a a i n t o s e sbe t y t e ie t ettec mp u d a d i u t l o a g—c l r p r t . a o KEY W ORDS Do ie e; rp n m ( S,4 一etB t x c r o y一 * N—etb t x c r o y -— u fmo 1 2 S) 1tr— u o y a b n l2 ( tr— u o y a b n l s l N a y)

a n me h b4 m e c p o y r l i e; Ca b p n m; S n h ss mi

o t y一 r a t p r o i n d r a e e y t e i

D r e e S 4 6 )日本盐野义公司开发的新 o i n m(一 6 1是 p

位碳上的硫代氨磺酰氨甲基吡咯烷侧链使其对革兰阳性菌的活性比美罗培南强，革兰阴性菌的活性比亚对

型 1- f甲基碳青霉烯类抗生素， 0 5年 9月在日本上} 20

市，学名为 (R,S,S一-[3S, )5一N一磺化 1 5 6 )2[ ( 5S一 (氨酰氨甲基 )3一咯烷基]一吡硫代 I ( R)1羟乙基] - 6 1一一一

胺培南强，尤其是增强了抗铜绿假单胞菌活性[。 1临床]上 d rp n m主要用于治疗尿道感染、 o ie e呼吸系统感染、

1甲基碳青霉一一 3羧酸，结构式见 Fg 1和其它一 2烯一其 i.。已上市的碳青霉烯类抗生素相比较，oiee在结 d rpnm构上具有 1 _ f甲基以及 2位碳上连有硫代氨磺酰氨甲}

肾脏感染、肺部感染以及脑膜炎和心内膜炎。(S 4 )1叔丁氧羰基一+N一丁氧羰基一氨 2,S一一 2(叔 N一磺酰 )甲基一一基吡咯烷是叔丁氧羰基 ( o )护氨 4巯 Bc保的 dr ee侧链。 oi nm p文献报道其合成路线主要有两条，路线一[]以反式一一基一脯氨酸为原料， 2:矗 4羟 I一用

基吡咯烷侧链。1一口甲基的引入使 d r ee对肾脱氢 oi nm p肽酶 ( HP 1稳定，须和 D—抑制剂联合用药； D一)无 HP I 2收稿日期 t0 60 -5 2 0—71

作者简介 I王建伟，生于 1 7男， 9 5年，在读博士研究生，助理研究员。

*通讯作者， mal powu一0 2 o u cr E— it r- y2 0@s h .o n

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D r ee oi n m关键中间体的合成工艺研究王建伟等 p

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氧羰基氨磺酰胺 (自制)偶氮二甲酸二乙酯 (,自制)其，H3 C

他试剂均为分析纯。点用 WRS1熔一B型数字熔点仪测定，度未经校正；R用 NI OI T— T I型仪器测温 I C F—R E定； NMR用 B u e C E 0 H— r k rA— 2 0型核磁共振仪测定， TMS为内标； MS用 A i n 1 0I/ D型仪器测 gl t 0 C MS e l定。

( o )O保护氨基得 N一叔丁氧羰基 )4 R)羟基一一 B c。 (一( I

1 2实验过程 .

脯氨酸，的羟基经甲磺酰化得甲磺酸酯，的羧 4位 2位基经一系列酯化、氢化钠还原、甲苯磺酰化反应硼对

( ) 2,R)1叔丁氧羰基一一基一一基吡咯 1 ( S 4一一 2羧 4羟

烷 () 2的制备

50四颈瓶中加入反式一一 0ml 4羟基一一 I脯

后，由邻苯二甲酰亚胺钾在吡咯烷侧链上引入 N原子，后将 4的甲磺酸酯用硫代乙酸钾进行构型反然位转，水合肼脱去邻苯二甲酰基得到氨基， ( o )O用用 B c z保护氨基后与氨磺酰氯反应，后用甲醇钠脱去乙酰最基，到 (S,S一一丁氧羰 …… 此处隐藏：6799字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……