神经酰胺（ceramide）在死亡受体途径中的作用

哺乳动物细胞膜外侧面存在鞘磷脂（sphingomyelin），由鞘氨醇（sphingosine）、脂肪酸和磷酸胆碱构成。脑及内脏细胞的溶酶体中有鞘磷脂酶（sphingomyelinase），能水解鞘磷脂产生神经酰胺，后者也可经神经酰胺合酶合成。多种刺激因素如TNF-α、TNFR 激活、IL-1、神经生长因子、Fas 抗原激活、电离辐射、紫外线照射、氧化应激、糖皮质激素、热刺激等都可促使神经酰胺产生。神经酰胺经神经酰胺酶作用产生鞘氨醇。创伤、感染等情况下主要是TNF-α与其受体TNFR1 相互作用引起的鞘磷脂酶途径活化，产生神经酰胺，激活多种蛋白激酶、磷脂酶D 及NF-κB 系统。NF-κB 进入细胞核与DNA 特定的κB 序列结合，启动促进细胞因子合成及细胞凋亡相关的基因转录。

Delogu 研究了23 例脓毒症患者TNF-α-鞘磷脂-神经酰胺信号转导途径。发现患者外周血中单个核细胞内神经酰胺浓度升高，超过正常对照者的3 倍，血清TNF-α水平也较对照者显著升高，二者呈显著的直线相关。这些脓毒症患者后来发展为MODS 者外周血单个核细胞内神经酰胺和血清TNF-α水平都比未发展为MODS 者显著为高。作者认为这两项指标尤其是神经酰胺更有预警作用，其浓度显著升高预告将发展到MODS.已知内毒素休克中有广泛的微血管内皮细胞凋亡，近年发现乃由TNF-α及神经酰胺介导。Haimovitz-Freidman 等给小鼠注射LPS 或TNF-α后1 h，肠、26肺、脂肪及胸腺的微血管内皮细胞产生神经酰胺，注射后6 h 出现细胞凋亡。给酸性鞘磷脂酶剔除的小鼠注射LPS 后，血清TNF-α水平能够升高，但无内皮细胞凋亡，提示神经酰胺介导内毒素的作用。有证据表明，内毒素与神经酰胺结构相似，细胞内识别神经酰胺的分子将内毒素识别为神经酰胺，导致经由神经酰胺的细胞凋亡信号转导进一步放大。