丹参酮的药理作用和临床研究进展

第24卷第3期2008年6月

广 东 药 学 院 学 报

JOURNALOFGUANGDONGCOLLEGEOFPHARMACYVo.l24No.3Jun.2008

综述

丹参酮的药理作用和临床研究进展

蔡丽萍,习志刚,杨红

1

2

2

(1.广州生物工程中心,广东广州510630;2.广东药学院基础学院,广东广州510006)

摘要:丹参酮在抗肿瘤、心脑血管疾病、抑菌抗炎等方面具有显著的药理作用,临床上广泛应用于治疗感染性疾病、心脑血管疾病、糖尿病等。现对相关文献进行归纳和总结,综述丹参酮的药理研究现状及其在临床上的应用。关键词:丹参酮;药理作用;临床应用;进展

中图分类号:R969 文献标识码:A 文章编号:1006-8783(2008)03-0321-04

丹参是唇型科植物丹参(SalviamiltiorrhizaBge)的干燥根和根茎,始载于!神农本草经 ,被列为上品。其味苦、性微寒,归心、肝二经,具有活血通络、祛淤止痛、凉血消痈、除烦安神等功效,中医有#一味丹参饮,功同四物汤 之说。丹参酮(tanshinone,Tsn)是丹参中具有橙黄色和橙红色特征的脂溶性二萜类化合物,按其结构的不同可分为丹参酮I、丹参酮%A、丹参酮%B、隐丹参酮、二氢丹参酮I、羟基丹参酮、丹参酮甲酯、异丹参酮、异隐丹参酮等10多种成分,其中丹参酮%A(TsnIIA)是丹参中脂溶性成分的代表(结构见图1)。由于醌类成分易被还原为二酚类衍生物,后者又被氧化而转变为醌,因此起到电子传递作用。它们作为生物体内新陈代谢的产物,通过促进或干扰生物的多种生化反应,从而表现出多种生物活性。丹参酮%A还具有天然抗氧化作用,大量的研究表明丹参酮在抗肿瘤、心脑血管疾病、抗菌消炎等方面均有良好的

治疗作用。本文就丹参酮的药理作用以及临床应用做一综述。

制细胞生长增殖。

MosaddikMA

[2]

研究了在0.25g&L质量浓度下4种不

-1

同的丹参酮成分对小鼠类淋巴细胞白血病细胞(P388)的作用。结果显示,丹参酮IA和丹参酮%A对P388细胞的生长

抑制率为86.76%和56 05%,具有很强的细胞杀伤作用,而结构在C15上不饱和的隐丹参酮和二氢丹参酮I,对P388细胞的生长抑制率仅分别为13.7%和39.21%。王冬等

[3]

采用

体外宫颈癌细胞培养方法以0~8.0 g/mL浓度的丹参酮%A作用Hela细胞,72h后观察细胞生长抑制情况,发现0.5、1.0、2.0、4.0和8.0 g/mL不同浓度的丹参酮%A对细胞生长的抑制率分别为17.23%、24.27%、31.75%、39.37%和55.45%,与对照组差异有显著性(P<0.01)。表明丹参酮%A对宫颈癌细胞生长有明显的抑制作用。

1.1.2 诱导肿瘤细胞的分化 诱导分化(inducingdifferentiation)治疗恶性肿瘤是肿瘤治疗的新途径,主要是通过诱导剂的作用使肿瘤的恶性表型受到控制,甚至逆转为正常的细胞表型,恢复细胞的某些正常功能,同时对正常细胞无杀伤作用,且少有骨髓抑制等副作用。

梁勇等

[4]

以0.5mg/L丹参酮%A处理APL细胞株NB4

细胞作为阳性对照,将耐维甲酸的APL细胞株MR 2细胞与1.0mg/L丹参酮%A在体外共同培养4d,观察细胞生长状况、形态变化,检测药物作用前后细胞四氮唑蓝(NBT)还原能

图1 丹参酮%A(Tsn%A)化学结构式

Fig.1 ThechemicalstructuralformularoftanshinoncIIA1 药理作用

力及细胞增殖周期、cmyc、bcl 2、p53、c fos、CD33及CD11b表达水平。丹参酮%A处理后,MR 2、NB4细胞形态趋于成熟粒细胞,表现为细胞体积变小,核浆比例缩小,染色质变粗糙,核仁消失,细胞质内嗜苯胺蓝颗粒消失,核形态不规则,可见晚幼粒细胞,且丹参酮%A处理NB4细胞后可见杆状核粒细胞。NBT还原实验显示,丹参酮%A处理MR 2、NB4组阳性率分别为(95.30 0.76)%、(93.20 1.04)%,而相应空白对照组分别为(3.50 1.32)%、(2.80 0.29)%,处理组高于对照组(P<0.01)。流式细胞术(FCM)分析发现,丹参酮%A处理MR 2、NB4细胞后CD33表达下降,CD11b表达升高;处理后的细胞G0/G1期比例增高,S期细胞降低,细胞增殖指数下降(P<0 01);p53、c fos基因蛋白表达升高,bcl 2、c myc基因蛋白表达降低(P<0.01)。结果表明,MR 2细胞生长受到明显抑制(P<0.01),抑制率为73.5%;0 5mg/L丹

1.1 抗肿瘤作用

1.1.1 抑制肿瘤细胞的增殖

肿瘤细胞具有持续的增殖能力,抗增殖能力是抗肿瘤药

[1]

物的一个重要作用靶点。王修杰等用0.5 g/mL的Tsn%A作用于SMMC 7721细胞4d后,结果显示,丹参酮可将细胞阻滞于G0/G1期,抑制细胞进入S期和DNA合成期,从而抑

基金项目:广东省社会发展计划工业攻关项目(2005B10401005)作者简介:蔡丽萍,女,本科,主管药师,从事药事管理研究;通信

作者:杨红,女,博士,教授,从事生化技术与生物制药研究,E-mai:lyanghong@http://。

丹参酮的药理作用和临床研究进展

广东药学院学报,2008,24(3)

参酮%A能抑制NB4细胞生长(P<0 01),抑制率为67.7%,丹参酮%A对两者的抑制作用无统计学差异(P>0.05)。其机制可能是调控MR 2细胞与增殖、分化相关的癌基因表达,抑制DNA合成,从而抑制细胞生长,诱导细胞分化。

1.1.3 促进肿瘤细胞的凋亡

细胞凋亡(apoptosis)是基因调控下细胞程序化死亡(programmedcelldeath),即在一定的生理或病理条件下,保持正常细胞的增殖、分化和凋亡的平衡,而肿瘤细胞无限增殖、分化受阻、凋亡被抑制。刘伟等

[5]

细胞内游离钙[(Ca

2+

)i]的影响,结果发现,缺氧前腹腔注射

2+

丹参酮可明显降低左、右大脑半球脑细胞[(Ca氧损伤后极早期脑细胞内钙聚集。

)i]比值,说

明丹参酮可影响脑细胞[(Ca2+)i]浓度的变化,降低缺血缺1.3 抗菌作用

总丹参酮中隐丹参酮、二氢丹参酮I、羟基丹参酮、丹参酮IIB、丹参酸甲酯5种成分对革兰氏阳性细菌具有明显的抗菌作用,其中隐丹参酮作用最强。薛明等通过体外不锈钢圈法,测定结果显示金黄色葡萄球菌对隐丹参酮(6.25mg/L)高度敏感。这是由于通过与金属离子铁、锌形成1(1的配位体后,隐丹参酮锌具有更强的抑制金黄色葡萄球菌作用。1.4 抗炎作用

唐涛等

[10]

[9]

研究丹参酮%A对人卵

巢癌细胞株(CAOV3)增殖和凋亡的作用,MTT实验显示丹参酮%A对CAOV3细胞增殖有明显抑制作用,免疫沉淀法显示丹参酮%A可抑制ERK活性,流式细胞术显示丹参酮%A可诱导CAOV3细胞凋亡,免疫印记法显示丹参酮%A上调Bax,同时降低bcl 2表达,使Bax/bcl 2比值增加。结果表明,丹参酮%A可通过抑制ERK通路而抑制卵巢癌细胞增殖,并诱导细胞凋亡,其途径与上调Bax表达,降低bcl 2表达有关。1.2 对心脑血管的作用

1.2.1 心血管作用 丹参酮类化合物在心血管方面具有扩张血管、改善微循环、抑制血小板聚集和抗血栓形成等作用,并可通过清除氧自由基、减轻钙超负荷、改善能量代谢、调整TXA2/PGI2平衡等途径来保护缺血再灌注心肌。1.2.1.1 抗心肌肥大 左心室肥厚是高血压病的并发症之一,在压力负荷等病理因素所导致的心肌细胞肥大反应中,血管紧张素%是重要的刺激因子,其结合于G蛋白偶联受体,通过丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)通路进行信号传导使心肌细胞[Ca等

[6]

2+

以小鼠腹腔巨噬细胞系RAW264.7作为药物

刺激靶细胞,使用不同浓度的分析纯丹参酮%A对RAW264.

7细胞系进行刺激,分别在24、48h后,使用MTT比色法和半定量RT PCR法对刺激后的细胞进行检测。研究发现,丹参酮%A抑制炎症细胞的增殖,丹参酮%A的半抑制浓度(IC50)为43.2 mol/L;半定量RT PCR实验发现,在发生炎症后,丹参酮%A通过抑制磷脂酶A2来减轻炎症。2 临床应用

2.1 感染性疾病

2.1.1 外科一般化脓性感染 丹参酮用于治疗金黄色葡萄球菌及白色葡萄球菌感染的骨髓炎有较好的疗效,对初发或感染较轻的病例疗效较显著。对病情较重、病程长,有窦道和死骨的病例配合外科手术效果好。长期服用丹参酮未产生耐

[11]

药性,对耐抗生素的金葡菌仍敏感。2%丹参酮凡士林油膏外用,有抗菌、消肿、消炎作用,能促进伤口愈合。

2.1.2 五官科感染性疾病

[12]

吴玮等选取慢性化脓性中耳炎和急性外耳道炎49例,随机分为两组,实验组使用丹参酮滴耳液,对照组使用氧氟沙星(安利)滴耳液,以病人症状减轻及细菌培养结果作为疗效判定标准。实验组总有效率为87.5%(28/32),对照组总有效率为93 3%(28/30)。两组改善流脓症状的疗效无统计学差异,但丹参酮滴耳剂使用方便,用药次数少,作用持久,毒副作用少,可以作为一种安全、新型、高效的滴耳剂应用于感染性耳部疾病的治疗。田厚伦等

[13]

]i水平升高,可直接导致心肌肥厚。龚丽亚

研究显示丹参酮%A能抑制血管紧张素%诱导产生的心

肌肥大,其主要通过阻断血管紧张素%结合于G蛋白偶联受体从而抑制磷脂酶C(PLC)和蛋白激酶C(PKC)的激活,降低心肌细胞[Ca]i水平,阻断心肌肥厚信号向核内传导,抑

制原癌基因c fos的表达所导致的心肌细胞蛋白质合成增加、蛋白表型向胚胎型转化等心肌肥厚的特征性变化。1.2.1.2 抗心肌缺氧 孙学刚等

[7]

2+

研究丹参酮对缺氧心肌

2+

细胞膜电位(MP)和线粒体膜电位(MMP)的影响,结果表明丹参酮能显著降低因缺氧引起的心肌细胞[Ca]i的升高,抑制缺氧细胞钙超载,减少触发活动和折返,降低心率而防治心律失常;并且通过降低细胞膜离子通透性,抑制因缺氧导致的离子顺浓度梯度透过细胞膜,减少Na内流导致的细胞内Na增加和K外流导致的细胞内K减少,从而升高了缺氧引起的MP和MMP降低,使缺氧状态下MP和MMP保持在基线水平,保护心肌细胞,防治心律失常。丹参酮的作用可能在于抑制钙内流,减少钙依赖钾通道的通透性,减少钾外流,或直接抑制Na内流,使细胞膜电位维持在正常水平,保护心肌细胞。

1.2.2 脑血管作用 新生儿缺血缺氧性脑损伤(HIBD)是引起神经系统后遗症的主要疾病之一。脑细胞发生一系列病理生理变化,其中钙离子的聚集又可引起一系列如氧自由基的损害,因此对细胞内游离钙聚集的治疗成为HIBD研究的重点。黑明燕等

[8]+

+

+

+

+

分别治疗小儿反复呼

吸道感染患者各100例,对照组采用抗菌、抗病毒、退热、止咳、雾化吸入等西医治疗,治疗组在此基础上加服丹参酮胶囊(0.25g/粒),治疗组有效率66%,对照组有效率44%,两组比较差异有显著性(P<0.05)。丹参酮与抗生素联合应用的方法对小儿反复呼吸道感染有明显疗效。丹参酮可以抑制白细胞的趋化性,从而阻止白细胞过度游出和聚集,防止溶酶体酶、氧化代谢产物等过多释放,减轻组织损伤,以控制炎症发展。

2.1.3 皮肤科感染性疾病2.1.3.1 痤疮 吴军等[14]将轻、中度寻常性痤疮患者109例随机分组,治疗组53例,口服丹参酮胶囊4粒,3次/d;对照组56例,口服盐酸四环素片0 5g,2次/d,4周后减为0.25g,2次/d,8周为1个疗程。疗程结束后进行疗效评估,丹参酮对以炎性丘疹、脓疱为表现的轻、中度寻常性痤疮疗效较显

研究丹参酮对大鼠缺氧缺血性脑损伤对脑

丹参酮的药理作用和临床研究进展

第3期 蔡丽萍,等.丹参酮的药理作用和临床研究进展

著,两组差异有显著性(P<0.05)。丹参酮的抗菌、消炎、性激素调节等作用,对于以炎性、脓疮为主的痤疮治疗作用全面,毒副作用少且轻,治愈后不易复发,无明显不良反应,从而取得良好的治疗效果。2.1.3.2 皮炎 瓦庆彪

[15]

的氧,保护ATP酶的活性,纠正心肌细胞内异常的钙代谢,减

2+

少细胞内Ca超载,从而对心肌起到保护作用。

2.2.2 心绞痛 张旭光等将冠心病不稳定型心绞痛患者60例随机分成两组,治疗组30例,除用硝酸酯类、 受体阻滞剂等常规药物治疗外,加用丹参酮%A磺酸钠60mg,1次/d,静脉滴注;对照组30例仅接受常规药物治疗。连续观察4周后,考察两组病人心绞痛缓解程度,心电图缺血性ST T改善的疗效及血压、心率的变化。结果表明,治疗组与对照组心绞痛缓解程度总有效率分别为86.67%、63 33%,两组比较差异有显著性(P<0.05),治疗组心电图缺血性ST T改善的疗效明显好于对照组(P<0.05),治疗组的心率较对照组明显减慢(P<0 05),血压变化两组无明显差异。丹参酮能够扩张微动的小动脉,缓解血管痉挛,改善微循环,加快血流速度,从而改善心肌供血功能及减少心绞痛的发作。2.2.3 脑出血 车玉琴[20]等将中小量急性脑出血患者64例随机分为观察组34例和对照组30例,观察组从发病第3天开始加用丹参酮%A磺酸钠,对照组只用常规治疗。于治疗前及治疗2周后对血肿体积、水肿体积、血液流变学以及神经功能进行分析评价。观察组在应用丹参酮%A磺酸钠2周后,血肿体积由(23.88 9.62)mL减少至(14.86 8 62)mL,水肿体积由(16.37 5.23)mL增加至(25.37 7.23)mL,而对照组血肿体积由(24.08 9.1)mL减少至(22.68 9.86)mL,水肿体积由(15.97 7.43)mL增加至(34.26 10.27)mL,差异有显著性(P<0.05);血液流变学以及神经功能明显改善,与对照组比较差异有显著性(P<0.05)。丹参酮可以扩张脑血管,增加脑血流量,提高纤溶活性,改善血流动力学,促进血肿吸收,减少脑组织兴奋性氨基酸的释放,降低应激性血糖升高而导致的脑出血。2.3 糖尿病

卢志坤等用酚妥拉明联合丹参酮治疗糖尿病50例,治疗组和对照组各25例。两组患者常规口服降格列齐特、二甲双胍、阿卡波糖等降糖药物,对照组加用丹参酮40mg加入生理盐水250mL中静滴,治疗组在对照组基础上再加酚妥拉明5~10mg于生理盐水250mL以每分钟0.03~0.06mg静滴,1次/d,14d为1个疗程,连续2个疗程。治疗后对神经传导速度改变进行分析评价。结果表明,治疗前两组神经传导速度比较差异无显著性,治疗后两组均比治疗前神经传导速度提高,但治疗组传导速度提高更多(P<0.01)。治疗后两组比较,差异有显著性(P<0.01)。丹参酮具有抑制细胞膜脂质过氧化、稳定细胞膜结构、、增强细胞的抗氧化能力、提高机体超氧化物歧化酶的活性等作用,故能促使神经细胞功能恢复而显示临床疗效。3 结语

[21]

[19]

等应用丹参酮%A联合派瑞松霜

治疗皮炎湿疹类皮肤病30例,治疗组和对照组均口服赛庚啶2~4mg,3次/d,派瑞松霜早晚外用1次。治疗组加用丹参酮%A磺酸钠10mg+5%葡萄糖注射液500mL,静脉滴注3d,以后改为丹参酮%A磺酸钠20mg+5%葡萄糖注射液500mL静脉滴注12d,15d为1疗程,治疗1~2个疗程。用药1周后,治疗组多数患者症状和体征即得到明显改善,平均起效时间3.1d,对照组平均起效时间为6.2d。2周后治疗组大部分趋于痊愈,而对照组一部分病人仍有反复。治疗组总有效率为86 70%,对照组总有效率为46.07%。两组疗效差异有显著性(P<0.01),治疗组疗效优于对照组。丹参酮对组胺引起的血管通透性增加有明显的抑制作用,可减缓体内化学介质的释放。其较温和的雌性激素样活性,既可以调节内分泌,又有抗菌消炎、活血消肿的作用。

[16]

2.1.4 妇科感染性疾病 张敏应用丹参酮配伍甲硝唑治疗细菌性阴道病,实验组口服丹参酮,3片/次,3次/d,14d为一疗程;阴道填塞甲硝唑栓0 5mg,每晚1次,7d为一疗程。对照组阴道填塞甲硝唑栓0.5mg,每晚1次,7d为一疗程。两组均随访3个月,于每月月经后来院复查。实验组60例中,总有效率100%;对照组58例中,总有效率66%。两组总有效率差异有显著性(P<0.05),实验组疗效优于对照组。丹参酮的雌激素样活性对阴道黏膜的生理和药理作用,可以改进阴道壁的皱襞结构,使上皮细胞内糖原含量增加。在乳酸杆菌的作用下,上皮内糖原分解成乳酸,具有阴道内的自净作用。

[17]

2.1.5 肝炎 白晶等将62例慢性乙型肝炎患者分为两组,对照组30例,用甘草酸二胺、促肝细胞生长素等基础护肝治疗;治疗组32例,在基础护肝治疗同时,加用丹参酮注射液8mg,静注1次/天,两组治疗期均为3个月。采用放射免疫法测定血清透明质酸(HA)、层黏蛋白(IN)、前胶原III肽(PCIII)、IV型胶原(IV C)各项指标,两组在治疗后各指标均较治疗前下降,且差异有显著性(P<0.01)。丹参酮可以促进肝内胶原蛋白的降解,加速肝纤维化组织的重吸收,增加肝脏对HA、PCIII及IN的摄取和分解,使其含量下降,改善肝纤维化程度。2.2 心脑血管疾病

2.2.1 冠心病 施爱群等用参麦注射液联合丹参酮注射液治疗冠心病,对照组41例,口服肠溶阿司匹林75mg,1次/d,消心痛10mg,3次/d,倍它乐克25mg,2次/d;治疗组在对照组治疗基础上,静脉滴注参麦注射液30mL+5%葡萄糖注射液250mL,丹参酮注射液60mg+5%葡萄糖注射液250mL,1次/d,均治疗14d。治疗组41例中,总有效率90 24%;对照组41例中,总有效率68.29%。两组总有效率差异有显著性(P<0.05)。结果表明,参麦和丹参酮注射液合用治疗冠心病是一种较好的治疗冠心病联合用药方法。丹参酮通过扩张冠状动脉,增加冠状动脉血流量供给心肌充足

[18]

丹参酮的多种药理作用,在临床应用上已取得良好的疗效,但是其药理研究目前还处于体外细胞水平,体内实验尚不

多见。相信在以后的研究中,随着实验方法的不断改进,人们对丹参酮的了解和认识必将越来越深入,其在临床上的应用也更加广泛。参考文献:

[1]王修杰,袁淑兰,黄韧敏,等.Brdu和PCNA标记观察丹参酮

丹参酮的药理作用和临床研究进展

第24卷第3期2008年6月

广 东 药 学 院 学 报

JOURNALOFGUANGDONGCOLLEGEOFPHARMACYVo.l24No.3

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(收稿日期:2008-05-07;修回日期:2008-05-29)

经皮给药系统的研究及临床应用概况

梁庆,沈非沉,王晖,陈垦,唐晓峰(1.广东药学院中药学院,广东广州510006;2.广东医学院药理教研室,广东湛江524023;3.广东药学院临床医学院,广东广州510310)

摘要 经皮给药制剂因其独特的优势越来越受到重视,而其新剂型的应用则是经皮给药制剂科学化和现代化的关键。作者对近年来国内外经皮给药制剂的研究及应用进行了综述,并对经皮给药制剂在临床上的应用和前景进行了分析总结。相信随着新方法新技术的不断涌现,经皮给药制剂(尤其是大分子药物的经皮给药制剂)的研究和开发将会有突飞猛进的发展。关键词:经皮给药系统;新剂型;促渗技术;临床应用

中图分类号:R944 文献标识码:A 文章编号:1006-8783(2008)03-0324-04

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经皮给药系统(transdermaldeliverysystems,TDS)是指经皮肤给药,使药物以恒定的速度通过皮肤各层进入体循环,产生全身或局部治疗作用,实现疾病治疗或预防的一类新的控释制剂。近年来,TDS以其独特的优势成为医药领域中重要

的研究和开发内容,其研究已成为第三代药物制剂开发研究的中心内容之一。该类制剂可为一些长期性疾病和慢性疾病的治疗及预防创造了一种简单、方便和行之有效的给药方式。随着经皮给药新方法、新技术的发展,其必将会得到十足的发展,也必将使生物大分子药物的经皮给药成为可能。本文就经皮给药的研究现状及临床应用作一概述。1 TDS的研究现状

作者简介:梁庆(1981-),男,硕士研究生,Te:l(020)39350090,

E mai:llq0372820613@http://

王晖,通信作者,男,教授,硕士生导师,研究方向:皮肤、黏膜药理学和定量药理学。Te:l020 39352180,E mai:lgdwanghui2006@http://

1.1 TDS的剂型结构

[1]

TDS一般由背衬层、药物储库、控释膜、黏附层和保护层