芳香化酶抑制剂的研究进展

芳香化酶 抑制剂 进展

第20卷 第1期中国药物化学杂志ChineseJournalofMedicinalChemistry

Vol120 No11 p.70Feb12010

Sum93

2010年2月 总93期

文章编号:1005-0108(2010)01-0070-07

芳香化酶抑制剂的研究进展

崔中立,张沐新,杨晓虹,王广树

(吉林大学药学院,吉林长春130021)

摘 要:芳香化酶是雌激素生物合成过程中的一个关键酶,抑制芳香化酶的活性就可以抑制雌激素的生成,从

而减少绝经后妇女乳腺癌等疾病的发病率。以芳香化酶为靶标的研究一直都是抑制剂研究的热点,目前已有多个芳香化酶抑制剂进入临床试验阶段或已上市,该文对近年来芳香化酶抑制剂的研究进行综述。关键词:药物化学;雌激素;芳香化酶抑制剂中图分类号:R914 文献标志码:A

Recentdevelopmentinthestudiesonaromataseinhibitors

CUIZhong2l,iZHANGMu2xin,YANGXiao2hong,WANGGuang2shu

(SchoolofPharmacy,JilinUniversity,Changchun130021,China)

Abstract:Aromataseisthekeyenzymeinestrogenbiosynthesis.Aromataseinhibitors,bymeansofinhibi2tingtheprocessofestrogenbiosynthesis,areprovedtobeeffectiveinbreastcancerandotherdiseasesoc2curedinpostmenopausalwomen.Therefore,scientificresearchhavebeencarriedoutonnewaromatasein2hibitors,someofwhichhavebeentakenintoclinicaltrialsormarke.tRecentdevelopmentofaromatasein2hibitorswerereviewed.Keywords:medicinalchemistry;estrogen;aromataseinhibitor 芳香化酶(aromatase,CYP19)是细胞色素P450酶系中的一种,可以催化雄烯二酮、睾酮脱去19位碳并使A环芳构化,分别形成雌二醇和雌酮,它是雌激素生物合成的限速酶。雌激素与多种常见的女性疾病(乳腺癌、子宫内膜癌、子宫内膜异位症、卵巢癌、平滑肌瘤等)的病理过程有着密切的联系,抑制体内雌激素水平可在一定程度上抑制这些疾病的发展。研究表明,芳香化酶作用于雌激素生物合成的最后一步,因此抑制芳香化酶的活性并不会干扰其他甾体的合成过程。高选择性的芳香化酶抑制剂(aromatasein2hibitors,AIs)在提高疗效的同时又可以减少不良反应的发生,同时还能增强患者的耐受性。芳香化酶作为一个极好的药物作用靶标,其抑制剂在

[1]

治疗绝经后妇女常见疾病方面越来越受到人们的重视,已有多个AIs作为乳腺癌的辅助治疗剂进

入临床研究阶段。

1 结构特点及作用机制

芳香化酶表达于细胞内质网膜,并与膜紧密结合,很难分离纯化出晶体并确定其结构,但目前已经有关于人类芳香化酶结构模型的报道,这些模型大多是基于细菌或哺乳动物细胞色素酶,通过同源模建的方法建立起来的,如Kitawaki等建立了人类芳香化酶与其天然底物雄烯二酮相结合的模型,其中芳香化酶是基于兔212黄体酮羟化酶2C5同源模建的。细胞色素P450酶有6个常见的底物识别位点(SRS),在芳香化酶结构中,

[2]

收稿日期:2009-04-10

作者简介:崔中立(1985-),女(汉族),河北香河人,硕士研究生,E2mai:lcuizhonglimail@http://;王广树

(1963-),男(汉族),山东汶上人,教授,主要从事天然药物的研究,Te:l(0431)85619706,E2mai:lwgs@http://。

芳香化酶 抑制剂 进展

第1期崔中立等:芳香化酶抑制剂的研究进展

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这6个SRS分布于各个螺旋结构中,它们构成了酶的活性中心;在芳香化酶的活性中心还有一个含铁的卟啉环(血红素辅基),它对酶的催化活性起着决定性作用,血红素辅基中心的铁原子与卟啉环上4个吡咯氮原子以配位键结合。

基于芳香化酶的生理功能及其结构特点,AIs的作用机制一般有两种:一种是与酶的天然底物具有相似的结构,可以竞争芳香化酶的结合位点,此类抑制剂多为雄烯二酮的类似物;另外一种是生物也都是芳香化酶的竞争性抑制剂;而4B,192二醇基团与芳香化酶活性位点的亲水性结合,在32脱氧252烯衍生物与酶的结合过程中起着关键的作用。Margarida等

[6]

通过对雄烯二酮的A环进

行结构改造,设计合成了一系列甾体化合物,其中,雄烯二酮32脱氧232烯衍生物(5)、3,42环氧衍生物(6)都是较强的竞争性芳香化酶抑制剂,IC50值分别为01225、01145Lmo#lL。此类抑制剂的活性数据显示,C23位羰基不是活性必需基团,-1

结构中具有杂原子(如S,O,N等),这些杂原子可以和血红素中的铁原子结合。此外,还有一些抑制剂通过抑制相应基因的表达,间接地抑制芳香化酶的活性;一些天然产物也具有芳香化酶抑制活性,但作用机制尚不明确。

2 常见的芳香化酶抑制剂

氨鲁米特(aminoglutethimide)是传统的AIs,最早作为抗惊厥药上市,由于选择性差,并且还能诱导肝药酶的生成,目前已停止使用。笔者主要

介绍一些新的AIs的研究进展。211 雄烯二酮(AD)衍生物

雄烯二酮、睾酮是芳香化酶的天然底物,雄烯二酮类似物能竞争性抑制雄烯二酮与酶的作用。此类抑制剂多数可被酶转化成活性中间体,与酶的活性中心进行不可逆结合,导致酶的失活。目前已应用于临床的有福美坦(formestane,1)、依西美坦(exemestane,2)等。福美坦由瑞士Novartis公司开发,1993年在英国上市,它是第一个特异性AIs,IC-1

50=44nmol#L,它既能快速地竞争性抑制芳香化酶,又能使酶失活。临床试验表明,福美坦作为治疗绝经后妇女晚期乳腺癌的一线药物,疗效准确且耐受性良好,不良反应少于氨鲁米特,不同剂量下抑制雌二醇生成的能力均不随给药时间而变化[3]

。依西美坦由Farmitslia&Up2john公司研究开发,为口服的不可逆AIs,IC50=42nmol#L-1

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