谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@http://

请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作 安排、约会等) 谢谢您的配合！

本人工作经历与行业成长史的融合★ 1990年~1998年 本科(5年)+ 硕士研究生

★ 1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂

期”十分了解行业现状、内幕……

在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中 出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素 找不到科学合理的答案。 带着太多的疑问踏上了征途……

★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公

派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部(即国家药品检验所)进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老 师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”, 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… (引申至技术门槛与批准数量的关系)

★ 如口服固体制剂仿制药研发要求 ★

★ 连续三批、每批10万片。★ 在有针对性的溶出度试验条件下，批批 样品多条溶出曲线均与原研品一致(再辅

以有关物质的“锦上添花”)★ 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”

(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方

法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标 能否“一针见血、切中要害”,这也是我们 药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作(口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线 )

列举各剂型关键性评价指标★ 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩 解时限(如需要)、有关物质、含量均匀度、硬度/脆 碎度。 ★ 注射用粉末： (1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度 、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。

(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、

晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 → 复溶/溶解时间

(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火

如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采 用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂 进行了与原研品一致性的再评价工作” 。

(该国注射剂仿制药很少，无必要进行)。

(4) 系统学习了《ICH Q系列指导原则》

该系列《指导原则》是本行业的精髓与核心，可谓“武林秘籍”和“葵花宝

典”,如能融会贯通、举一反三，定可成为业内研发高手！

回国后所做的主要工作：一、撰写了多篇

药品质量评价文章(主要为溶出度 文章),在国内率先提出“采用体外多条溶出

曲线进行口服固体制剂研发与品质评价”的理念和观点。

二、2009年伊始，在国内知名药学网站——丁香园开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为

止已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的《必 读手册》。

三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局

市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检 测手段，收到显著效果。 四、2010年，为国家药品审评中心翻译了《日本 橙皮书—— 近700个品种的溶出曲线数据库》。

五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》 以及各品种具体测定法。

本 人 体 会● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放 矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默 化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！

● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。

● 研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维 的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！

如何验证是否存在超过原料药鉴定限的漏检杂质● 对于包裹于主成分峰的杂质，一般可通过二极管阵列检 测器(DAD)探明； ● 对于“逸出”于所建色谱条件以外的杂质，可通过至少 两法测定主成分含量、观测结果是否“殊途同归”的办法 予以探明； ● 自会在其后样品的检测中显现出来。 ●对于含量不断增加的杂质，自会在稳定性考核(加速和 长期)试验中“主成分含量下降量与总杂质增加量间相辅 相成性上体现出来，此时再着手亦不迟。 实际工作中，出现以上4种情形的概率均是极少的，因我

国合成高手实在太多！

深度解读探求药物内在稳定性的四级”手段” (按由弱到强顺序)(1) 长期试验(包括中间试验)(2) 加速试验(重中之重、不可或缺！) ★ 杂质研究的全面性与完善性 ★ 制剂处方筛选与工艺合理性评价 ★ 制剂包装的合理性

★ 其他诸多方面……(3) 影响因素试验(现在还要求30天了)

(4) 强破坏试验

客观理解影响因素试验和强破坏试验的作用 (1) 是期望通过较为激烈外界刺激来洞悉药物易受 何条件影响、发生降解或质变，从而在药物生产、 包装、贮藏、运输等环节上规避掉该条件，以保证 药物在效期内的质量稳定性 (2) 保证在遭遇不知情的某极端条件时、即便产生 杂

质也能保证被检出。 (3) 因此绝对无需研究该两条件下产生的杂质，仅

验证分离度即可。