新版GMP概述及解决方案Peter MaAustar Promotes Industry Advancement目录 新版GMP概述 新版GMP的特点 新版GMP的解决方案 新版GMP-验证及风险评估浅析http://新版GMP的修订 修订的前期准备工作 2005年开展了国内外药品GMP对比调研工作，完成了国内外有影 响力的调研报告 药品GMP修订工作于2006年9月启动，修订的核心思想是确保药 品的生产质量，强调执行药品GMP的基础是诚实守信，将“安全、 有效、质量可控”的原则系统地融入到药品GMP中，同时强化了药 品GMP与药品注册和上市后监管的联系 本次药品GMP修订涉及基本要求以及无菌药品、原料药、生物制 品、血液制品和中药制剂五个附录 其中，基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考 了欧盟与WHO的相关药品GMP要求，原料药附录主要参考了ICH Q7http://1

新版GMP的修订 药品GMP基本要求 五个附录 无菌药品、原料药、生物制品、血液制品（新）、 中药制剂 98版药品GMP的另三个附录暂不修订：中药饮片、 放射性药品、医用气体 修订重点： 药品GMP基本要求、无菌药品附录http://新版GMP的修订 药品GMP基本要求 包括总则、质量管理、机构与人员、 厂房与设施、设备、物料与产品、确 认与验证、文件管理、生产管理、质 量控制与质量保证、委托生产与委托 检验、药品发放与召回、药品不良反 应、自检、术语共15章，324条http://新旧GMP目录比较2011版条文324条 1998版条文88条 对比 不变 章节调整 章节调整 章节调整 98版第五章物料变更为11版第六章物料与产品 98版第六章卫生的大部分条款合并进入11版第三章机构与人员中的人员卫生。关 于厂房和设备的卫生要求合并进入相关章节。 98版第七章验证变更为11版第七章确认与验证 98版第八章文件变更为11版第八章文件管理第一章 第二章 第三章总则 质量管理 机构与人员第一章 第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章 第八章 第九章 第十章 第十一章总则机构与人员 厂房与设施 设 物 卫 验 文 生 质 备 料 生 证 件 产 管 量 管 理 理第四章 厂房与设施 第五章 设备 第六章 物料与产品 第七章 确认与验证 第八章 文件管理 第九章 生产管理 第十章 质量控制与质量保证 第十一章 委托生产与委托检 验 第十二章 产品发放与召回 第十三章 药品不良反应 第十四章 自检 第十五章 术语不变 98版第十章质量管理分成11版第二章质量管理和第十章质量控制与质量保证。98 版的质量管理章节实际上变成11版的第十章而不是第二章。 98版第十一章产品销售与收回变更为11版第十二章产品发放与召回产品销售与收回第十二章 第十三章 第十四章投诉与不良反应报告 自 附 检 则98版第十二章投诉与不良反应报告变更为11版第十三章药品不良反应 98版第十四章附则变更为11版第十五章术语 11版第十一章委托生产与委托检验为新增章节http://2

新版药品GMP的修订 药品GMP基本要求 适用于所有药品的生产 详细描述了药品生产质量管理的基本要求 基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容 涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本 要求中的内容 修订强调人员和质量体系的建设 明确提出了质量风险管理的概念http://新版药品GMP的修订 无菌药品附录为保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依 据 采用了欧盟和WHO的A、B、C、D分级标准 对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求 悬浮粒子的静态、动态监测 浮游菌、沉降菌和表面微生物的检测 细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求 增加了无菌操作的具体要求 强化了无菌保证的措施http://98版GMP的洁净度规定标准较低，没有动静态之分http://3

新版GMP悬浮粒子最大允许数/立方米 洁净度级别 ≥0.5μm A级(1) B级 C级 D级 3520 3520 352000 3520000 静态 ≥5.0μm(2) 20 29 2900 29000 动态(3) ≥0.5μm 3520 352000 3520000 不作规定 ≥5.0μm 20 2900 29000 不作规定http://新版药品GMP的修订 生物制品附录 主要参照了欧盟和WHO的相关GMP标准以及我国2005 年着手修订的生物制品附录征求意见稿 根据生物制品生产的特点，重点强调了对生产工艺和 中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列 要求 强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管 理要求和生产操作及原辅料的具体要求http://新版药品GMP的修订 血液制品附录（新增） 参照了欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典 标准、2007年血液制品生产整顿实施方案 重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品 的安全性 涉及原料血浆的复检和检疫期、供血浆员信息和产品 信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验 用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合 格血浆处理等各个环节 http://4

新版药品GMP的修订 中药制剂附录进一步提供中药制剂的生产质量管理水平 强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、 提取物贮存的管理要求 对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要 求 对提取中的回收溶媒的控制提出了要求 对人员、厂房与设施、物料、文件、生产、委托加工 等基本要求中涉及的章节结合中药制剂的特点作了特 殊的规定http://新版药品GMP的修订 原料药附录 主要依据ICH Q7修订 Q7已为美国、欧盟、日本等主要发达国家采纳并执行 我国是原料药出口的大国 强化了软件要求 增加了对经典发酵工艺的控制要求 明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求http://新版GMP的特点 强化了管理方面的要求– 提高了对人员的要求。“机构与人员”一章明确 将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、 质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键 人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面 提高了对关键人员的资质要求。 – 明确要求企业建立药品质量管理体系。 – 细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要 求。http://5

新版GMP的特点 提高了部分硬件要求– 调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。1998年修订的药品 GMP，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与WHO标准（1992 年修订）存在一定的差距，药品生产环境的无菌要求无法得到有 效保障。为确保无菌药品的质量安全，新版药品GMP在无菌药品 附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌 药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要 求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环 境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。 – 增加了对设备设施的要求。对厂房设施分生产区、仓储区、质量 控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安 装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都 做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造 车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。http://新版GMP的特点 围绕质量风险管理增设了一系列新制度– 质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一 种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概 念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计 和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、 纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产 品质量回顾分析等。 – 这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中 的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质 量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进 行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时 发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故 的发生。http://新版GMP的特点 强调了与药品注册和药品召回等监督环节的有效衔接– 药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版 药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致 性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批 准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与 药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准 一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。 – 新版药品GMP还注重了与《药品召回管理办法》的衔接，规定企 业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理 规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协 调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。http://6

新版GMP的解决方案 新版GMP推行的特点：– 自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产 企业新建（改、扩建）车间均应符合新版药品GMP的 要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等 无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版药 品GMP要求。其他类别药品的生产均应在2015年12月 31日前达到新版药品GMP要求。 – 实行国家和省二级药品GMP认证制度，对高风险的注 射剂和生物制品实行国家认证，对风险相对较低的非 无菌产品实行省级认证。 – 有专家估计整个国家实施GMP需要的资金约2000亿元 人民币，其中，1/3用于新建厂房，1/3用于拆掉设备重 装，1/3用于企业进行优化。http://新版GMP的解决方案 新版GMP的解决方案：– 厂房设施根据需要新建或改建 – 对质量管理体系进行升级http://新版GMP的解决方案 厂房设施根据需要新建或改建– 差距分析（GAP） – 公用系统基本需要重建 空调系统 水系统 动力系统– 设备如果满足工艺需求，可以在通过验证的基 础上保留 合资设备或国产设备可以满足新版GMP、欧盟或 FDA需要 现在买进口设备更多是出于工艺考虑http://7

新版GMP的解决方案 对质量管理体系进行升级– 在原有质量管理体系的基础上新添或更新SOP 和记录 – 升级的重心 验证 风险评估http://新版GMP-验证及风险评估浅析 新版GMP与98版GMP对比– 第七章 确认与验证http://新版GMP-验证及风险评估浅析新版GMP 章节名称：确认与验证 共12条 确认：证明厂房、设施、设备能正确运行 并可达到预期结果的一系列活动。 验证：证明任何操作规程（或方法）、生 产工艺或系统能够达到预期结果的一系列 活动。 98版GMP 章节名称：验证 共4条 验证：证明任何程序、生产过程、设备、 物料、活动或系统确实能达到预期结果的 有文件证明的一系列活动。解读： 1）新版GMP提出的新概念：确认、验证状态维护、验证主计划等 2）确认与验证：新版GMP增加了确认。 3）引入了通过风险评估确定确认和验证的范围。验证应该通过风险分析确定哪些步骤和 具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些关键的步骤和操作，通过进 一步分析识别关键参数。 4）明确提出要进行工艺验证、清洁验证（含清洁方法）http://8

新版GMP-验证及风险评估浅析解读： 5）验证的目的： 规范要求； 提供高度的质量保证； 生产过程的稳定性、可靠性； 一种符合其预期规格和品质属性的产品。 6）如何符合验证？ 文件：验证管理要求、验证总计划、验证方案、验证报告 证明：通过对参数进行一系列的反复测试 符合性：与预期目标的比较。在验证文件中规定标准。对验证结果进行审核和 批准。http://新版GMP-验证及风险评估浅析验证管理的要素 工程质量规范(GEP) 科学和理解生产工艺 质量风险管理 质量源于设计 持续改进 知识管理http://第七章确认与验证98版GMP 第五十八条 产品的生产工 艺及关键设施、设备应按验 证方案进行验证。当影响产 品质量的主要因素，如工艺、 质量控制方法、主要原辅料、 主要生产设备等发生改变 时，以及生产一定周期后， 应进行再验证。新版GMP 第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验 证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。 确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器 应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规 程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验 证状态。解读： 1）新版GMP要求确认和验证的范围和程度要经过风险评估来确定。 2）确认和验证的范围扩大：由98版GMP规定的“产品的生产工艺及关键设施、设备”扩大 为“企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操 作规程和检验方法进行生产、操作和检验”。 3）新版GMP提出了验证状态保持的概念。 4）验证内容应包括厂房设施、空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备 清洗、主要原辅材料变更。关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及 灌封（分装）系统。分析方法及其检测设备和仪器。http://9

第七章确认与验证ISPE-调试和确认的范围http://第七章确认与验证如何用风险评估来判断确认和验证的范围和程度？ 推荐方法：系统影响性分析（SIA）：将系统分为直接影响系统、间接影响系统和无 影响系统。对“直接影响系统”在GEP基础上进行确认，对“间接影戏”或“无影响”系统按 照GEP进行设计、安装和调试。 如适用如下任何一项标准即表明系统具有“直接影响” 。 1）系统与产品直接接触（例如空气质量） 2）系统用于提供某种辅料，或用于生产某种配料或溶剂（例如注射用水） 3）系统用于进行清洁或灭菌操作（例如洁净蒸汽） 4）系统用于保持产品的状态（例如氮） 5）系统用于生成用来判定产品是否合格的数据（例如电子批记录系统，或关键工艺 参数图表记录仪） 6）系统属于可影响产品质量的工艺控制系统（例如PLC、DCS）而且没有可独立验 证控制系统性能的系统。http://第七章确认与验证ISPE-系统影响性评估流程概况Identify System 确定系统 Develop System Boundaries 确定系统范围边界Does the system have a direct impact on product quality 系统是否对产品质量有直接影响Yes是No否Is the system linked to Direct Impact System 系统是否与直接影响系统相连接Yes是“Indirect Impact” System 间接影响系统“Direct Impact” System 直接影响系统No否“No Impact System” 无影响系统 Develop Supporting Rationale 制定支持原理http://10

System Impact Assessment (SIA) VMP+Matrix VMP+表格SIA SIA Systems With indirect Impact and no Impact 间接影响系统和无影响系统 Systems With Impact 有影响系统12Those systems having a direct impact on product quality are subject to Qualification Practices in addition to GEP. “Indirect impact” and “no impact ” systems and their components are designed, installed and commissioned according to GEP only. 直接影响系统需符合GEP和确认原则,间接和无影响系统只需符合GEP.http://System Impact Assessment (SIA)Systems With indirect Impact and no Impact 间接影响系统和无影响系统● ● ●1URS 用户需求 Technical Specification 技术规格Commissioning Plan●●试车计划 ●Commissioning Schedule●试车日程表FATSATDetailed Technical Specifications, Functional Specifications, PID ●详细技术规范，功能规范，PID●http://System Impact Assessment (SIA)Direct Impact Systems 直接影响系统2 URS and SIA Technical Specification Audit Supplier Validation Plan SIA Detailed Technical Specification, Functional Specification, PID DQ ReportFATSATIQOQPQhttp://11

第七章确认与验证如何用风险评估来判断确认和验证的范围和程度？ 推荐方法：部件关键评估（CCA） 关键部件应在验证中进行确认。关键部件评估对维护和校验计划的制定提供参考。非 关键部件只需要按照GEP要求进行管理。 某一部件如适用如下任何一项标准即表明该部件为关键部件： 1）部件用于证明是否符合所注册工艺的规定 2）部件的正常操作或控制对产品质量具有直接的影响 3）部件发生故障或报警情况对产品质量或功效具有直接的影响 4）此部件的信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分 5）部件与产品或产品成分直接接触 6）部件用于控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统的性能无独立的 验证 7）部件用于创建或保持某种系统关键状态http://Critical Component Assessment (CCA)关键性部件风险评估Critical Component Risk Assessment根据部件关键性评估的结果，对关键性部件要继续进行风 险评估。 A further risk assessment will be performed for the critical components based on the component criticality assessment results. 工具Tools: 潜在失效模式与影响分析(FMEA) Potential Failure Mode and Effects Analysishttp://Critical Component Assessment (CCA)http://12

第七章确认与验证新版GMP第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以 文件和记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合 预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安 装符合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合 设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作 方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺 参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。98版GMP 第五十七条 药品生产验证应包 括厂房、设施及设备安装确认、 运行确认、性能确认和产品验 证。解读： 1）新版GMP对确认和验证进行概括性定义。 2）新版GMP对验证的周期进行了重新定义。从DQ-IQ-OQ-PQ-PV。 3) 工艺验证：应该对工艺的关键性进行分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些 高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。http://第七章确认与验证http://第七章确认与验证新的理念 QbD：ICH Q8讨论了质量源于设计的理念。使用系统的方法进行研发，始于预先确 定的目标，并强调对产品和工艺的理解和工艺控制，基于正确的科学和质量风险管 理。也被称为“基于科学的和基于风险的方法”。 建立设计空间 在设计空间中的工作是不需要考虑变更的 可调整的过程 持续工艺审核 实时放行检测 促进持续改进 增加基于风险的方法 优化基于科学的和基于风险的批准的变更 提议其他的”更灵活的法规方法“http://13

第七章确认与验证FDA新版工艺验证指南的三个验证阶段： 第一阶段：工艺设计通过实验室、中试、小规模和商业大规模研究建立工艺 第二阶段：工艺确认 –车间、公用工程和设备 –性能确认（核查确认商业规模工艺的设计） 第三阶段：工艺监控 –在商业化生产过程中监控、收集系信息并进行评估 –维护、持续检查确认、工艺改进http://第七章确认与验证新版GMP第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产 工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的 产品。解读： 1）新版GMP规定了新的处方和工艺采用前应当进行验证。强调了工艺要符合预期用途和 注册要求。http://第七章确认与验证98版GMP 第五十八条 产品的生产工艺及 关键设施、设备应按验证方案 进行验证。当影响产品质量的 主要因素，如工艺、质量控制 方法、主要原辅料、主要生产 设备等发生改变时，以及生产 一定周期后，应进行再验证。新版GMP 第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原 辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产 环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更 时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监 督管理部门批准。解读： 1）新版GMP对影响产品质量的主要因素的范围扩大了。此外，应使用风险评估的方法 对变更进行评估， 2）自出现了“齐二药”“欣弗 ”等药品不良反应事件后，药监局加大了对生产工艺与报批工 艺一致性检查。新版GMP同时又强调了一些变更应向监管部门申报，批准后方可实施， 降低了变更的对药品质量、安全和效用的影响。与最近药品注册管理中提出的变更控制 要求相协同，有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力。http://14

第七章确认与验证新版GMP第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉 污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位 置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。解读： 1）新版GMP提出了要进行清洁验证。清洁验证前应对其检验方法进行验证。通过风险 分析确认验证的产品以及设备的清洗最差条件，应更关注难清洗的部位和产品。http://第七章确认与验证98版GMP 第五十八条 产品的生产工艺及 关键设施、设备应按验证方案 进行验证。当影响产品质量的 主要因素，如工艺、质量控制 方法、主要原辅料、主要生产 设备等发生改变时，以及生产 一定周期后，应进行再验证。新版GMP 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首 次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进 行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当 定期进行再验证，确保其能够达到预期结果 。解读： 1）新版GMP强调了验证不是一次性的。并采用产品回顾的方法作为再验证的依据。企业 应该在验证管理文件中对再验证进行规定。此外，与第二十三条质量管理负责人的主要职 责的第14项对应。体现了确认和验证与产品质量密切相关。http://第七章确认与验证验证状态的维护方法 预防性维护保养 校验 变更控制 生产过程控制 产品年度回顾 再验证管理http://15

第七章确认与验证新版GMP 第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文 件形式说明确认与验证工作的关键信息。 第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应 当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、 生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳 定。 第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定 确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方 案应当明确职责。98版GMP 第五十九条 应根据验证对象提 出验证项目、制定验证方案， 并组织实施。验证工作完成后 应写出验证报告，由验证工作 负责人审核、批准。解读： 1）新版GMP提出了验证总计划，验证总计划是一个企业验证的核心文件。验证计划有新 建/改建项目总计划以及阶段性的验证计划。验证总计划的目的、范围、内容、组织和职责、 验证政策、方法、时间安排，以及更新时间等均应有文件规定。http://VALIDATION MASTER PLAN 验证主计划All validation activities should be planned. The key elements of a validation programme should be clearly defined and documented.所有的验证活动都应该是有 计划的。验证项目中的关键要素，应该清晰描述和文件化。 The VMP should be a summary document which is brief, concise and clear. 验证 主计划应该是个简单、明了、清晰的摘要性的文件。 The VMP should contain data on at least the following:验证主计划至少应该包括以 下部分： (a) validation policy; 验证方针 (b) organisational structure of validation activities; 验证活动的组织结构 (c) summary of systems, equipment and processes to be validated; 需验证的系 统、设备和工艺的摘要 (d) documentation format for protocols and reports; 方案和报告的文件格式 (e) planning and scheduling; 计划和时间进度 (f) change control; 变更控制 (g) reference to existing documents. 已有文件的参照.47http://验证主计划的核心内容 VALIDATION APPROACH 验证方法 :Computer Validation 电脑验证 Analytical Methods Validation 分析方法验 证 Systems Qualification 系统确认 Training: operator and maintenance 培训操作员和 维修 Procedures: Operation, Cleaning, Maintenance Calibration 程序：运行， 清洗，维护， 校准Performance Qualification 性能确认 Process Validation 工艺验证 Cleaning Validation 清洁验证VALIDATED PROCESS 验证程序http://16