药物多晶型的研究方法

药物多晶型的研究方法土海医药工业研究院药物分析室

倪维弊

一种物质能形成两种以上的晶体结构称为多晶型

。

年,

发现磷酸钠有

两种晶型

。

年

和多种有机化合物具有。“〕

发现有机物中也有多晶型现象

如苯酞胺,

。

年外。

报道了

种以上的晶型一

。

六十年代以来认为

国外在药物多

晶型方面已做了大量的研究工作〔,

注,

种街族化合物有拓具有多晶型外邓外和,、

具有多晶型外,

,

种磺胺类药物有一

外具有多晶型

种巴比妥酸盐有,。

另

饱

还调查了市场上上述三类药物发现分别有“,

外是

不稳定的

。

等〔。

〕,

提出盐酸硫胺有五种晶型

馆、

,

报道

由于有的厂商未,

能掌握药物多晶型的间题结果使每次生产的药物因其中所含各种晶型的数量不同而使治疗效果发生差异,

国内

年以前生产的无味氯霉素原料片剂胶囊剂均属型

、

型。〕

一

一

一无效晶

型仅混悬剂在制剂过程中转化成,

国外在有的产品目录中己经反映出多晶型并指出需要哪一种晶型的药物巨,,

—”

有效晶型

“￡幻

。

指出药物的多晶型对生物有效性有明显的关系并希望在今后出版的药典中要包括多晶型的内容。

在英国

年版本特利药剂学。

“

〔们

教科书中已新增了药物多晶型一章,,,

。

尽管药物多晶型方面已开展了很多研究工作但目前尚未形成一门专门的学科在研究方,

法上尚处于发展阶段,。

本文拟根据文献报道结合工作中的体会,

对药物多晶型的研究方法怎样选、

作一粗略的讨论研究药物多晶型的最终目的是要清楚弄

所制备的药物是否存在多晶型的问题,

择较好的晶型、、

使其达到既稳定又有效、。

。

药物多晶型的研究所涉及的学科范围较广学药物学药理学药剂学等等、、

如晶体化学晶体物理学物理化学,

、

、

分析化电子显〔〕

所用的试验手段也较多、

如、

线单晶结构分析、

、

线粉末衍、

射红外光谱差热分析热重分析差动扫描热量法微镜磁性异向仪法究、

、

核磁共振谱偏光显微镜

、

主

、

膨胀计。

等等

。

等

在研、

酸一、

一

氨基

一、

一

乙基

一

,

,

一

三碘基苯丙酸

的多晶型中就使用了

线粉末衍射

热分析电子扫描显微镜热显微镜和红外光谱等多种手段药物多晶型的检测,

从广义上来讲只要对晶型转变所引起的物理性质的差异用仪器的方法显示出来,

,

这类、

仪器方法都能用作多晶型的检测、、、、

。

晶型改变后会引起密度晶体结构分子之间的振动能。

、

、

光

学性质热含自由能溶解度熔点等的改变

下面介绍一些常用的检测方法

。

一

一

一、

线衍射法,,

线衍射可用于区别晶态与非晶态鉴别晶体的品种确定有几个固相的级数。。

区别混合物与化合物,

,

物相分析中、

方程式,

,

入,

,

是

线衍射法中最基本的公式,

式中口是射线,

与原子层之间的夹角入是,

线的波长

是相邻层之间的距离

是线

,

,

…称为衍射光束

线在晶体中衍射的原因是①晶体中的电子能散射。

②晶体是点阵结构原子

排列的周期性并且这种排列的间距与线能够产生干涉现象

线的波长属于同一个数量级③电子散射出来的次生。

线粉末衍射是研究药物多晶型的最常用和有效的方法

粉末法研究的对象不是单晶体,

,

而是许多取向机遇的小晶体的总和足夕入,

。

粉末法采用单色

线

。

只要晶面与入射、、

线的角度能满而,

即可发生衍射。

。

线粉末衍射的最大优点在于它不要求一颗大的单晶体

是任何物质磨碎的均匀粉末混晶等信息,

通过。

线粉末衍射可以得出晶型变化结晶度晶构状态和有无,

并可作定量分析

随着电子计算机技术的发展。

线衍射技术有很大的进展它,

已能对复杂的有机化合物晶体结构作迅速和精确的测定

除了粉末衍射法外应用

线单晶结构、

分析在药物晶体的分析中也得到了较广泛的应用出盐酸硫胺的晶体结构二。

。

如

线单晶结构分析测线衍射谱。

在药物分析数据汇编。

“

”

〔〕

中已列出了多种药物的

熔点侧定法

晶型不伺会引起熔点的差异

热台偏光显微镜是测定多晶型熔点的常用方法之种具有多晶型的巴比妥类磺胺类和街体类药。、

一

。

一

、。

即测定并汇编了。

物的数百个熔点之间的稳定关系,

熔点的不同或差异已成

为判别一种药物是否存在多晶型的依据之一两种晶型的熔点差距的大小,

一般熔点较高的是较稳定的晶型。

,

可以相对地估计出它们,