常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展

摘要: 选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性NSAIDS[1]明显减少,被广泛应用于治疗关节 炎的疼痛和其他疼痛的治疗。本文对选择性环氧合酶-2抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。

关键词: 环氧化酶COX-2抑制剂； 临床评价；安全

Abstract: selective cyclooxygenase -2 inhibitor has anti-inflammatory and analgesic effects of ideal, and the adverse reactions were nonselective NSAIDS[1] significantly reduced, the treatment is widely used in the treatment of the pain of arthritis and other painful. In this paper, the

selective cyclooxygenase -2 inhibitor, nimesulide, such as meloxicam and celecoxib and parecoxib, clinical application and adverse reactions were evaluated.

Keywords: cyclooxygenase COX-2 inhibitor; clinical evaluation; safety

1 COX-2的生物学特性

1.1 COX的作用机制

在30年前就已经发现COX的作用机制[2]，但1988年才首次克隆出COX-1基因，而COX-2在1992年才被发现。人类COX-2基因于1995年被克隆，长约8.3 kb，位于染色体的1q25.2～q25.3，包含10个外显子，由5′ 端0.8 kb的转录起始位点上游区、6 kb的蛋白质编码区和3′ 端的非编码区组成。人类COX-2 mRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72 kD的COX-2蛋白。COX-1是结构型酶，在机体大多数细胞和血小板中表达，COX-1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。而COX-2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX-2呈过度表达。

1.2 COX-2抑制剂的代表药物

20世纪90年代，有关研究人员提出COX存在两种类型(即COX-1和COX-2)的假说，并通过实验证实了这两种同工酶的存在[3]。传统

NSAIDs对COX没有选择性。并且对COX-2抑制较弱，对COX-1抑制较强。故长期服用后在抑制炎症的同时使胃粘膜失去PGs保护，以致临床使用后不良反应发生率较高。COX-2为NSAIDs的研发开辟了新方向，因此开发对COX-2有选择性抑制作用的药物成为了20世纪90年代以来的热点。

现有的一些NSAIDs低剂量对COX-2优先抑制，称为倾向性COX-2抑制剂(preferential COX-2 inhibitor)。如美洛昔康(meloxieam)、尼美舒利(nimesulide)、依托度酸(etodolae)等。这类药物对COX-2作用比COX-1大20倍左右。临床疗效与非选择性抑制剂相当．但是胃肠道副反应的发生率较低[4]。1998年批准上市的塞来昔布(cdecoxib)和1999年上市的罗非昔布(rofec- oxib)是特异性COX- 2抑制剂(specific COX-2 inhibitor)．有研究指出。该类药物对COX-2的作用比COX-1大100～800倍，并且在治疗浓度下不抑制COX-1[5]。这一类也归为第一代COX-2抑制剂。

美洛昔康 尼美舒利

目前 ，国外又开发了第二代美洛昔康，包括了伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布 (pareeoxi )、依托昔布 (etoricoxib)等。临床研究表明，第二代抑制剂的选择性比第一代高数倍，对炎症和疼痛有明显疗效，溃疡的发生率与安慰剂相同。

伐地昔布 依托昔布

塞来昔布

1.3常见药物的合成

塞来昔布

塞来昔布 (Celecoxib ,1) 是第一个上市的 COX-2选择性抑制剂，由Searle公司研制开发 。该药具有胃肠道及肾脏毒性小等优点，主要用于风湿性关节炎及骨关节炎等疾病的治疗Penning等报道塞来昔布的合成是以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在25 %甲醇钠2-甲醇作用下进行Claisen缩合得β-2二酮中间体，该中间体不经分离纯化，直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐在无水乙醇中缩合环化，再经乙酸乙酯2正辛烷重结晶而得，总收率 46 %。邹永重复该路线，改用乙酸乙酯2石 油醚重结晶，总收率 48. 3 %。本实验对各步反应条件进行了考察，重点改进了酮的 Claisen 缩合反应条件和产物的分离纯化方法 ,合成总收率达54 % (重结晶)与59 %(柱层析) ，合成路线见如下所示。

尼美舒利

本品为消炎镇痛药，用于治疗慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、呼吸道感染、耳鼻喉科疾病、软组织和口腔炎症、痛经等，本品与同类

治疗药物比较，胃肠道副作用弱。

美洛昔康

该药于1996年在南非上市，迄今已上市65个国家。本品对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较强的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用，可有效地治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。Trummlitz等报道的合成方法如下图所示。

罗非昔布

罗非昔布是1999年在美国上市的新一代非甾体抗炎药，他在治疗骨关节炎和减轻疼痛方面有很好的疗效。

吡罗昔康

吡罗昔康是1,2-苯并噻嗪类第一个上市的药物，具有显效迅速且持久、长期服用耐受性好、副反应小等特点，其合成路线如下所示。

2 COX-2与炎症

COX2主要在炎症部位细胞中表达，并受多种炎性细胞因子调节，其代谢产物前列腺素(PG)也具有促进炎症作用。PG中的PGI2和PGE2是强烈的炎症因子，可使局部血管扩张充血、渗出增加、组织肿胀和痛阈降低。炎症细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，可促进COX-2表达;抗炎细胞因子如白细胞介素4(IL4)、白细胞介素-3(IL-3)和糖皮质激素则可抑制COX-2的表达。COX-2具有高度的致炎特性，病理情况下表达增加势必促进炎症反应。

3 COX-2与AS

COX-2在AS发生发展过程中具有重要作用。参与AS病损的炎症

细胞主要有内皮细胞、单核、巨噬细胞和平滑肌细胞，而这3类细胞均可表达COX-2。Stemme等[6]发现COX-2在AS斑块中的巨噬细胞、一些平滑肌细胞和血管内皮细胞均有表达。Schonbeck等[7]发现COX-2与巨噬细胞共同存在于AS损害的肩部及脂质核的周围区域，而平滑肌细胞表达低;正常的动脉内皮和中层平滑肌无COX-2表达。McGeer等[11]尸体解剖发现COX-2在AS斑块中的表达水平比正常动脉高4.8倍，并且它们的表达水平与性别、年龄及死因等无关。动物实验发现，载脂蛋白(apo)E 缺失小鼠的AS病变处有COX-2表达[9]。Burleigh[10]用LDL受体缺陷型(LDL)小鼠研究，发现喂Western食物8 w的COX-2的LDLR小鼠与对照组COX-2+/+的LDLR小鼠相比，患AS率降低，用罗非昔布能明显降低LDLR小鼠的近端主动脉和整个主动脉的AS。因此，认为COX-2在LDLR小鼠促进早期AS损害的形成。该研究还将LDL鼠分别接受无巨噬细胞COX-2 的胎肝细胞移植和有野生型COX-2 的胎肝细胞移植，发现前者的AS明显减轻，因而从遗传学上说明巨噬细胞COX-2 表达有促进AS的作用。Beloqui等[8]测定单核细胞COX-2/PGE2不仅可作为亚临床AS无症状患者发生心血管事件的预测因子，而且有望成为AS干预治疗的特异性靶点。

干扰素γ通过蛋白激酶C(PKC)-α信号途径，增加巨噬细胞COX-2表达以及PGE2分泌。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)通过负反馈调节COX-2表达。此外，涉及AS形成过程的促炎症反应介质，包括TNF-α,IL-1，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、自由基、内毒素、缺氧、血流动力学应激以及血小板生长因子等，均可诱导COX-2表达。COX-2及其PG产物可能通过很多机制促进AS：如增加血管通透性，促进单核细胞黏附，诱导巨噬细胞趋化，产生炎性细胞因子,活化白细胞和血小板[12]，刺激平滑肌细胞迁移增殖，活化MMPs等[13]。

AS慢性炎症反应过程，与高血压、高血糖、高血脂、吸烟等多重危险因素有关，它们可导致内皮细胞活化，多种细胞因子促使单核巨噬细胞演变过程，当巨噬细胞吞噬大量胆固醇和低密度脂蛋白后成为泡沫细胞。此外，更重要的是COX-2表达增加，其结果是进一

步导致炎症介质增加，组织炎症反应加重[14]。炎症标志物如白细胞、IL6等细胞因子、C反应蛋白(CRP)或超敏感C反应蛋白(hsCRP)升高，IL-6和CRP等又进一步促进炎症放大过程，慢性炎症与不断重塑修复的恶性循环过程，促使AS病变进一步发展。Altman[15]认为炎症反应是各种危险因子导致AS发病的共同环节。因此对那些具有发生急性冠脉事件高度危险的患者，应考虑在其他药物基础上，早期给予抗炎治疗。抑制COX-2可以减轻内皮细胞炎症、减少单核细胞浸润、改善血管壁细胞功能、稳定斑块，最终减少冠脉血栓事件。 4 COX-2与MMPs及AS斑块稳定性

COX-2与MMPs均与粥样斑块的稳定性有关。Cipollone等[16]证明在有症状的AS病人颈动脉斑块中COX-2表达增加并且可能与MMP诱导的斑块破裂有关。Soumian 等[14]研究发现MMP-9在粥样斑块表达增加，且MMP-9在闭塞性病变水平最高。MMP-2和MMP-9均能降解纤维帽促进AS 斑块的破裂，MMP的生物合成由通过COX-2/PGES(PGE synthase)的活性产物PGE-2介导。易损斑块中COX-2/PGES的过度表达是MMP介导斑块不稳定性的基础。这可能是COX-2影响和(或)调控斑块稳定性的重要机制，抑制斑块局部COX-2的表达，有望成为防治AS及稳定斑块的重要靶点。动脉粥样硬化(AS)所致的心、脑、肾血管疾病是严重危害人类健康的重大疾病。目前认为AS是一种炎症性疾病[1]。其病理变化具有炎症的基本特征，各种炎症细胞和炎性介质参与了其发病。炎症在AS 病变的发生、发展及斑块破裂引发急性冠脉事件中起了重要作用。

环氧合酶(COX)-2 是炎症介质前列腺素合成的限速酶,具有促进炎症反应的作用,且在AS病变处广泛表达。所以，COX-2有望成为抗AS治疗的新靶点。COX-2能够促进炎症细胞合成与释放基质金属蛋白酶(MMPs)，MMP能特异性地与细胞外基质(ECM)成分相结合并降解ECM,削弱AS斑块纤维帽的结构,促进斑块破裂和血栓形成。因此深入研究COX-2与AS炎症及MMPs的关系，对抗AS和稳定斑块具有重要意义。本文另探讨了选择性COX-2抑制剂潜在的抗AS作用及其安全性。

5 COX-2 抑制剂的安全发展进程

5.1 COX-2的发展过程

目前至少可以认为，COX-2在AS发生、发展过程中，通过激活炎症细胞因子，增加血管通透性，刺激血管平滑肌细胞迁移与增生，活化MMP等机制发挥作用。因此，COX-2抑制剂有助于遏制AS发展进程。COX-2可作为AS治疗的新靶点。

Burleigh[13]等采用低密度脂蛋白受体基因敲除小鼠为AS模型,于10周龄予COX-2抑制剂罗非昔布6 w,结果明显抑制了早期AS斑块的形成和进展[17]。在apoE基因敲除小鼠AS实验研究中，选择性COX-2抑制剂塞来昔布进行抗炎干预可抑制AS的进展[18]。尽管大多数研究证明COX-2抑制剂可以影响AS进程和斑块稳定性，但也有一些研究得出相反的结果。可能原因与药物对COX-2选择性的高低、给药时机、用药剂量、适当的疗程以及鼠科动物的性别有关。因为在鼠科动物中，AS影响的范围是有性别差异的。

5.2 COX-2抑制剂的安全性

COX-2及其代谢产物对AS的影响是双重的。一方面可引起白细胞内皮细胞黏附，促进血管收缩与血小板聚集和血栓形成。另一方面，COX-2表达增加可致内皮细胞合成释放一氧化氮和PGI2增加，促使血管舒张，抑制血小板聚集和白细胞黏附，防止血栓形成。应用COX-2抑制剂，有可能破坏PGI2与TXA2之间的动态平衡，进而促进血栓形成和心血管事件发生率增加。但有文献认为，COX-2 抑制剂并不能完全抑制PGI2的产生，因为COX-1源性PGI2并没有抑制。此外，由于内皮细胞可通过不依赖COX-2的其他途径产生强作用的抗血小板因子一氧化氮，因此，血小板聚集与PGI2和TXA2之间的平衡并非COX-2唯一影响因素。另外，单核/巨噬细胞也具有合成TXA2的能力，在巨噬细胞中，COX-2参与大部分花生四烯酸的代谢，因而AS斑块中的巨噬细胞储备了大量的TXA2，是除血小板外TXA2的重要来源，且不被阿司匹林抑制。巨噬细胞所合成的TXA2可直接作用于血小板，并使之活化[19]。因此,从这一角度出发，使用选择性COX-2抑制剂可以对AS心血管事件产生有益的作用。

Altman等[20]发现美洛昔康能显著降低心肌梗死、死亡、血管再形成

或手术的发生率。而且最近一项小规模试验研究表明[21]，无ST上抬的急性冠状动脉综合征患者，采用COX-2抑制剂、肝素和阿司匹林联合治疗，与只用肝素和阿司匹林治疗比较，心肌梗死和死亡的发生率明显降低。因此认为COX-2抑制药有益于急性冠脉综合征的患者。瑞士最近一项临床研究则直接证明了塞来昔布能改善冠心病患者的内皮功能,减轻氧化应激并明显降低CRP水平[22]。著名的塞来昔布长期安全性研究(CLASS试验，8 059例患者)也进一步证实了特异性COX-2抑制剂的心血管安全性[23]。在另一项4 000例患者的研究中，塞来昔布与布洛芬或二氯芬酸对比，无论是否服用阿司匹林，均未发现心血管危险性增加[24]。研究证明塞来昔布不增加心血管事件发生率

[25]。这些发现提示COX2抑制剂塞来昔布是安全有效的[26]。

虽然选择性COX-2抑制剂的心血管安全性仍有争议，但是在大规模随机双盲临床试验基础上[27]，在安全运用药物剂型剂量并选择适宜患者人群的范围内，COX-2抑制剂仍能抑制炎症而延缓AS进程并减少心血管事件[28]。

Whleton对COX-2抑制剂评论说：“每个药物都有不同的化学结构，也从而具有不完全相同的临床效果和安全性特点”。既然AS病损中COX-2表达增加，采用COX-2抑制剂治疗AS理论上是有益的。选择性COX-2抑制剂可以抑制血管炎症，因而可以减少单核细胞浸润、增加一氧化氮含量、延缓AS进程、增加斑块稳定性从而减少AS血栓事件[29]。如果将COX-2抑制剂与降低心血管危险因素如降压、调整血脂等标准治疗联合[30]，对AS的保护作用可能更有益，相信COX-2抑制剂在AS的研究[31]将不断深人，循证医学证据进一步明确。

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