脂肪酶在手性药物制备中的应用

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食品与药品

F o n rg oda dD u

20 07年第 9第 0 A卷 7期

脂肪酶在手性药物制备中的应用张中义，吴新侠(州轻工业学院食品与生物工程学院，郑州 4 0 0 郑 5 0 2)摘要：手性药物在新药中越来越受重视。生物催化具有反应条件温和、高度选择性、产物纯度高等优点。在有机相中，脂肪酶催化消旋体的拆分，为制备单异构体手性药物提供了重要的技术手段。现对利用脂肪酶的对映选择

性。区域选择性技术制备手性醇、手性胺药物中间体的研究进展作一综述。 关键词：生物催化剂；脂肪酶；酶法拆分；药物中图分类号：Q5 6 5文献标识码：A 文章编号：1 7 - 7 X( 0 7 0— 0 0 0 29 9 2 0 )70 4—4 6

Pr g e so o r s nApp ia i n o p s e r t n fCh r l u l to fLi a ei P pa a o o i a c nr i Dr gZHANG on— i Zh g y .W U n— Xi r da

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h sa tc e e a r t s s me g ne a s e t n e r s n a i e e a l soft s flpa e i hee nto e e tv rr g os l c i e o e r la p c sa d r p e e t tv x mp e he u e o i s n t na i s l c i e o e i e e tv p e a a o fa c h la mi ei t r d a e nt yn e i fph r c u c s r p t n o o o nd a n n e me it si he s t sso a ma e t a . r i l h i l Ke r: b o a ayss i a e e z ma cr s u o ph r a e tc y wo ds i c tl i;lp s; n y t e ol t n; a m c u i a i i l

目前单一对映体手性药物的销售额持续增长， (ia e 1 s,E .. . )应用较多。在非水相手性药 p C3 1 13过去 1 0年手性药物的市场份额已由 2%增至 6%。物合成中，脂肪酶能催化酯水解、酯交换、氨解等 7 l 上市的合成手性药物多属外消旋体药物，其中单一反应，可拆分外消旋醇类、酸类、酯类和胺类，已光学对映体手性药物仅占 1%。多数药物中只有一成为制备光学纯手性药物的重要技术手段¨ 2】 种对映体与受体的亲和力强、活性高、疗效好、不 1酶法拆分手性药物的应用 良反应小，而另一种对映体不仅没有药效，而且可 11酶法拆分醇 .能抵消部分有效对映体的作用，甚至产生严重不良

氮杂环丙烷和邻氨基醇是制药中常见的手性药物

反应。近年单一对映体手性药物的研究不断升温。和手性砌块。 光学纯叠氮醇是合成 1氮杂环丙烷和邻一正在开发的药物中，单一对映体手性药物占 5%。氨基醇的直接原料，在手性药物合成中具有重要作 0 临床试验药物中 8%为单一对映体。 0 用。Ka at在湿氧化铝存在的条件下，用 Na H还 m l B

近年手性技术主要用于药物中问体的制备。手性原相应的氧化叠氮化合物，获得了叠氮醇外消旋体，

技术通常是对化学合成路线中某个手性中间体进行不再用假单胞杆菌脂肪酶 ( e d mo a e a i Ps u o n s c p ca对称合成或拆分，再合成单

一手性药物。酶法拆分具 l a e S i s,P L)为生物催化剂，二异丙基乙酸酯作为 p叠有副反应少，产物易分离纯化，环境污染小等优点。酰基供体，拆分了叠氮醇的外消旋体，制备出一 酶法拆分中多使用水解酶类，其中脂肪酶氮醇单体，见图 1。

收稿日期：2 0—3 2 0 70— 1作者简介：张中义 ( 9 7 ) 1 5一，男，河南信阳人，教授，食品生物技术研究E- i z a g y 7 1 3 c m mal h n z 5@ 6 .o:

T l 3 16 6 7 9 e:0 7 - 3 2 0 6

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20 0 7年第 9第 0 A卷 7期

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图 3。

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图 1化学 -酶促合成手性 p叠氮醇 光学纯卤代醇和氰醇是重要的药物中间体，光

图 3脂肪酶催化制备对映纯㈠ .帕罗西汀前体

拆分外消旋醇时，如以乙烯酯和烷基酯作酰基学纯卤代醇能进一步生成光学活性 p氨基醇和 Y氨供体，不利于后期产物酯和底物醇的分离】 - 。若以基醇等，是合成肾上腺素和免疫刺激剂等药物的中环状酸酐为酰基供体，反应产物为酸，进入碱液水间体。光学活性氰醇及其转化产物也是合成手性药相，而未反应的醇则进入有机相，通过液 .液提取， 物和手性农药的中间体，具有广阔的开发应用前景。很容易实现酸和醇的分离，见图 4 。利用这一反

应， 卤代醇和氰醇常用的制备方法是以 P L为催化在甲苯溶液中，以固定化 C . S AL B为催化剂，戊二酸剂，以乙酸乙烯酯为酰基供体，在二氯甲烷存在的酐为酰基供体，可 …… 此处隐藏：7930字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……