05-1 抗体工程制药

生物技术制药5抗体制药

基本内容5.1 5.2 5.3概述单克隆抗体及其制备基因工程抗体及其制备

5.4

抗体药物

5.1概述1相关概念

2发展历程3抗体药物

1相关概念抗体抗原刺激人或动物机体的免疫系统后，由 B淋巴细胞

系的终末分化细胞——浆细胞产生的、可与抗原特异性结合的免疫球蛋白。

1相关概念多克隆抗体针对多种抗原决定簇的抗体。具有非均一性、异质性、不稳定性等。单克隆抗体(monoclonal antibody,McAb)指针对一个抗原

决定簇的抗体，由单一的B淋巴细胞克隆产生。具有高度特异性，均一性，有稳定来源，可大量生产。抗体工程通过对抗体分子结构和功能关系的研究，有计划

地对抗体蛋白序列进行改造，改善抗体某些功能的技术。

2发展历程 1890年德国医生Behring首次将白喉毒素抗血清用于临床治疗并获得成功，开创抗体治疗疾病的时代。 1975年 Kö hler and Milstein等首次利用B淋巴细胞杂交瘤

技术制备出 McAb,在临床上主要用于诊断和治疗。 20世纪80年代后，基因工程技术和单克隆抗体技术快速发展。 1984年第一次成功制备出嵌合抗体。

人源化抗体，全人源化单克隆抗体。

2发展历程McAb在免疫导向疗法中存在的问题(障碍) 鼠源性 人体内的半衰期只有5~6h,难以维持有效药物作用靶组织时间； 完整的抗体分子的相对分子质量过大，难以穿透实体肿瘤组织，达不到有效的治疗浓度。

3抗体药物 1980~1987年进入临床研究的鼠源性抗体药物占同期总

数的89%,基本没有成功；至2003年再没有新的鼠源抗体药物进入临床研究； 1984年出现嵌合重组抗体技术。 1994年美国批准第一个嵌合抗体药物上市，至今嵌合抗体药物总数已达6个(含在我国上市的1个)。

3抗体药物人源化抗体或全人序列抗体技术

人源化抗体仅保留了鼠源的抗原互补决定区(CDRs),其余全部为人序列，抗原性大为降低。 1997年美国批准第一个人源化抗体药物上市

3抗体药物 1994年分别由Lonberg和Green领导的研究小组

独立培育出带有人免疫球蛋白基因的转基因鼠 2006年第一季度美国Amgen公司

完成用转基因鼠XenoMouse技术生产的第一个全人抗体药物 Kepivance(用于治疗血液病患者进行骨髓移植出现的

口腔溃疡)的临床研究。

A抗体药物

A抗体药物

A抗体药物

B适应症

B适应症——用于肿瘤治疗抗体药物通过多种机制发挥抗肿瘤作用

通过抗体依赖细胞毒作用(ADCC)和补体依赖细胞毒作用(CDCC)等途径直接杀伤肿瘤细胞；

改变细胞信号转导，诱导瘤细胞凋亡等。 抗体还可以靶向运送细胞毒结

合物直接杀伤瘤细胞。

B适应症——用于免疫性疾病治疗 作用机制主要通过结合免疫病理过程中的重要因子、阻断其功能而发挥作用。 2002年美国惟一全人抗体药物Humira

2005年的销售额为14亿美元 嵌合型抗体药物Remicade TN抗体

适应证是过敏性肠道疾患Crohn氏病2005年的销售额近10亿美元。