心肌缺血再灌注的药物治疗进展

CJCM 中医临床研究 2010年 VOL.(2) NO.11 -13-

心肌缺血/再灌注的药物治疗进展

A review on the medicine for I/R

吴清山

（广东省佛山市顺德区陈村医院，广东 佛山，528313）

中图分类号：R256.2 文献标识码：A 文章编号：1674-7860（2010）11-0013-04 证型：GBDI

【摘 要】 缺血预适应是目前治疗缺血/再灌注损伤最为有效方法之一，其机制是通过调动机体内源性保护体系而发挥作用，现从西药治疗的角度对其综述。

【关键词】 缺血/再灌注；药物治疗；进展

【Abstract】 Ischemia/pre-conditioning is the best way for ischemia/reperfusion at present. The mechanism is thr ough the mobilization of the body to play a role in endogenous protection system. The author overviews the developme -nt from the point of of modern medicine therapy.

【Key words】 Ischemia/Reperfusion; Medicine Therapy; Advanced research

性抗损伤能力。这种方法对保护细胞是一种行之有效心肌缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）是

在1986年由Murry等首先提出的概念，即一次或多的措施，从而倍受重视。 次短暂重复心肌缺血/再灌注，能提高心肌对继后发生1 自由基清除剂和抗氧化剂 较长时间缺血的耐受性。心肌缺血/再灌注可导致心肌1.1 外源性NO作用 细胞超微结构、功能、代谢及电生理方面发生进一步氧自由基的生成和质膜脂质所造成的心肌细胞的损伤，即缺血/再灌注损伤。 损伤在心肌缺血再灌注损伤病理过程中有重要的意义

[1]

目前临床对心肌I/R损伤的保护方法都是外源性。临床常用的自由基清除剂和抗氧化剂主要是SOD。的，如增加心肌氧和能量供应，减轻心脏负担和减少SOD的活性可衡量体内酶类抗氧化系统防御自由基能量消耗，但每一种方法均有其不足和副作用。学术损伤的能力。MI/R早期的氧自由基（ROS）大量生成，

利用其脂质过氧化作用，破坏心肌细胞膜，这是造成界研究发现，普遍认为缺血预处理（ischemia/pre-con

心脏损伤的最主要原因。而在M I/R时，内源性自由ditioning，IPC）是重要的I/R损伤内源性保护机制，

基清除酶系统（如SOD）活性是降低的[2]。国内外研其实质是提高了心肌细胞对继发缺血损伤耐受性。该

保护效应以两个“时间窗”形式出现：第一时间窗（即究均发现NO生成过多对MI/R产生显著不良作用的传统的IPC，也称早期相），在预处理刺激后立即出现，原因在于再灌注时暴发产生的RO S及其与NO反应

﹣

并持续1～3h；第二时间窗（又叫IPC迟后效应），出生成过氧亚硝基阴离子（ONOO）[3-4]。后者是一种现在预处理刺激后的12～24h，氧化性很强、毒性更大的物质，它可导致细胞膜脂质持续48～96h。延迟性

过氧化及细胞其他成分的氧化损伤，直接损害心肌和保护（delayed protection，DP）作用较强，时间窗较

血管组织，引起心肌细胞凋亡、坏死，使得心功能受宽，并有可能通过模拟诱导其保护作用，因而对其机

损。通过外源NO供体生成NO及清除MI/R诱导的制的研究更具有临床意义。

ROS均可减轻MI/R损伤，因此需要新的化合物。这但由于IPC操作本身相当复杂，特别是不符合当

种新化合物不仅应该在体内释放NO或者促使内源性前的医学伦理，临床应用受到相当的限制。随着对预

NO生成，还将清除再灌注时骤生成的ROS，处理机制的认识不断加深，药物预处理将是一种趋势，避免NO

﹣

它可扩大使用的范围，节约处理时间，更适于临床应与之结合形成毒性很大的ONOO，使NO只发挥扩用。通过用药物激发或模拟机体自身内源性抗损伤物张冠脉，改善缺血心肌灌注，增加心肌收缩力，抗凋质，模拟缺血预适应，发挥用药物代替缺血产生预适亡，抑制中性粒细胞趋化、聚集、黏附于血管内皮的应样保护作用，开辟了心脏保护的一个新领域，这对保护作用。当然，ROS并不能完全被清除，NO会与

﹣

于开发新药或老药新用很有价值。从而相关专家提出之反应生成少量的ONOO，但有资料证明，后者在了药物预处理的概念，即用药物刺激或模仿机体内源微量存在时，抑制白细胞与内皮细胞的黏附，具有细

心肌缺血再灌注的药物治疗进展

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胞保护作用[3-5]。所以在临床用药中必须应就药理完全了解清楚。临床中地奥心血康对于心肌缺血再灌注损伤具有明显的抗氧化作用。 1.2 内源性CO作用

机体功能性CO的主要来源是血红素氧合酶（hem e oxygenase，HO）系统，HO系统由3种成分组成：代谢降解含血红蛋白的器官组织中可诱导型HO-1；脑、睾丸等组织中高表达的非诱导型（结构型）HO-2；类似HO22却只有极低活性的HO-3。HO-1在血管内可诱导产生[6]，在血管系统内CO可能是cGMP产生的主要来源。I/R时其作用机制：①与NO相似CO主要是通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）升高cGMP来介导效应的。CO还可通过对高电导性钙离子依赖性钾通道（KCa）蛋白质组氨酸残基的拓扑结构进行化学修饰来调节通道的开放[7]，使细胞内钾离子流出增加，平滑肌细胞膜超极化，抑制电压依赖性钙通道，降低细胞内游离钙离子浓度，舒张血管平滑肌。CO是细胞色素P2450的抑制剂，它可通过激活前列腺素环氧化酶[8]和抑制细胞色素P2450依赖性的单胺氧化酶的活性而抑制细胞色素P2450的活性，减少缩血管物质的产生，发挥血管舒张作用；②HO降解胆红素生成的胆绿素和胆红素都是很强的抗氧化剂，能够清除自由基和抗脂质过氧化；③内源性CO舒张血管、抗血小板聚集而利于保持微循环的畅通；④更重要的是CO有抗细胞凋亡和细胞趋化作用；HO-1抗内皮细胞凋亡的作用是通过CO激活p38MAPK信号转导途径，并且需要NF-κB的激活和NF-κB相关的抗凋亡基因的表达。研究发现在人内皮细胞HO-1过度表达及活性上调可阻止二硫代氨基甲酸吡咯酮引起的DNA解聚和细胞周期过程中的异常[9]。 2 轻钙超载

研究表明，钙超载是心肌缺血/再灌注（ischemia/ reperfusion，I/R）损伤的重要机制之一。再灌注时，细胞内Ca2+骤然增加，使心肌细胞过度挛缩和线粒体通透性转换孔（PTP）开放，从而导致细胞凋亡[10]。 2.1 钙通道阻滞剂

在心血管系统疾病中，如心肌梗死、心肌I/R损伤、充血性心力衰竭和心脏移植等，普遍存在着细胞凋亡增多的现象。Ca2+依赖的CaN通过Bad的去磷酸化而促进细胞凋亡，尤其在心肌I/R引起的细胞凋亡，其最主要的作用机制就是胞内Ca2+升高。心肌I/R早期，细胞酸中毒，导致Na+/Ca2+交换体反向转运，造成钙超载，Ca2+与CaM具有高亲和力，Ca2+2CaM与CaN结合后，引起CaN分子构象改变，使CaN自身抑制肽移位，导致CaN活化，影响其去磷酸化过程[11]。

从而使用临床常用通道阻滞剂。钙通道阻滞剂可扩张

血管，改善心肌血供和防止心肌细胞钙超载，起到细胞保护作用[12]。临床主要用维拉帕米。 2.2 降钙素基因相关肽（CGRP）

CGRP是一种非肾上腺素能非胆碱能的神经肽，广泛分布于心血管系统，具有重要的血管调节功能，对动静脉均有扩张作用，降低心脏前后负荷，还可抑制氧自由基的脂质过氧化损伤，提高机体清除氧自由基的能力。观察发现缺血前静脉注射CGRP能在一定程度上模拟IPC的心肌保护作用。 2.3 腺苷

腺苷作为内源性ATP代谢产物在缺血心肌保护中起作用。心肌保护作用主要是通过腺苷A1受体起作用，而不是作为ATP合成的前体。腺苷A1受体不被激活后，开放心肌K+通道而使心肌细胞膜超极化，调节钙通道，减少钙内流，防止钙超载而起到心肌细胞保护作用。

2.4 Na+/H+交换抑制剂

交换抑制剂抑制Na-内流，随之减少Ca+内流和超载，促进ATP产生。据此推测，交换抑制剂在对抗心脏外科造成IRI中可能最有效。

3 保护血管内皮细胞，调节血管活性物质 3.1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

ACEI对血管内皮细胞有保护作用，防止PMN粘附聚集使血管舒张，减少自由基产生，减轻脂质过氧化的作用，从而保护缺血再灌注心肌。该类药物有卡托普利和氯沙坦等[13]。 3.2 内皮源性NO及其它

NO是一种强有力的血管扩张剂，在心肌缺血再灌注损伤中具有保护作用[14]。近来研究发现的具有预处理样心肌保护作用的药物还有氧化苦参碱牛磺酸及四氢生物蝶呤等。 3.3 他汀类药物

近年大量试验表明，他汀类药物不仅具有降血脂的作用，而且可通过改善内皮细胞功能，拮抗炎性反应，减少氧自由基的生成与释放，改善血液流变，降低血浆中MDA的生成，增加NO的合成等作用，保护心肌，改善预后。他汀类药物的这些作用对于临床治疗心肌I/R损伤具有重要意义，尤其对急性冠脉综合征、急性心肌梗死、冠脉血管重建术后存在心肌缺血再灌注损伤的患者应尽早应用，以减少冠脉事件的再发生率及死亡率。 4 抑制炎症介质释放

乌司他丁能有效抑制中性粒细胞的激活产物-中性粒细胞蛋白酶，而且间接抑制补体C3a和炎性因子

心肌缺血再灌注的药物治疗进展

白介素（L-8）的产生。由于大量的中性粒细胞蛋白酶会降低体外循环后肺脏气体交换的功能，故乌司他丁有降低再灌注后肺损伤的作用。抑肽酶是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，能减少体外循环（CPB）中失血和输血用量，抑制激肽释放酶和纤溶酶，抑制补体C3a、中性粒细胞整合素的表达和选择素的脱落，降低炎性因子L-8的水平和弹性蛋白酶的活性，还能够抑制中性粒细胞在肺内的聚集[15]。

5 线粒体K（MITO-KATP）通道开放剂预处理

线粒体K通道开放是预处理心肌保护作用的重要环节。mitoKATP被公认为是心肌保护作用中的一个关键环节。mitoKATP的开放不仅参与IP的第一窗保护作用，而且也参与第二窗保护作用，不仅能作为启动因子诱导IP，同时也是IP重要的效应器。它的开放能减轻MIRI[16]。

二氮嗪是线粒体K通道特异性开放剂，MITO-K ATP通道开放伴随着活性氧ROS生成的增加，ROS是二氮嗪预处理产生心肌保护效应的重要信号分子。过量的ROS可对细胞造成氧化损伤。但适宜水平的ROS可在细胞生理的各种信号传导途径中起着第二信使的作用。蛋白激酶激活是产生心肌保护效应的重要途径和关键步骤。通道开放生成的ROS通过激活PKCS而参与预处理，它在预处理对心肌保护作用的信号通路对心肌的保护作用中有重要作用。因此，二氮嗪预处理可以减轻心肌细胞缺血再灌注损伤磷酸肌酸CPK能有效地减低线粒体膜电位的下降，减少细胞凋亡。其机制可能依赖于减少或抑制线粒体膜电位的下降，保护线粒体的正常功能[17]。 6 沉寂信息调节因子（bcl-2）激活剂

bcl-2被认为是寿命相关基因。bcl-2及其激活剂白藜芦醇（Resverat ro l，Res）对于延长细胞寿命，抑制细胞凋亡均有着积极的作用。白藜芦醇干预可抑制细胞凋亡增加bcl-2表达，推迟并缩小了缺血再灌注后心肌细胞不可逆损伤发展，这样使部分心肌可能渡过严重缺血在再灌注的损伤阶段，由于随后侧支循环的建立而得以存活，从而限制了坏死区的扩展。发挥抗心肌缺血再灌注损伤的保护作用。在临床中，人参和人参皂通过抑制促凋亡基因Bax、bad和fox的表达，从而使bcl-2/Bax，bcl-2/bad及bcl-2/fox比值增大，发挥抗急性缺血再灌注心肌细胞凋亡作用。 7 小 结

自心肌缺血再灌注损伤概念提出以来，对心肌缺血和再灌注损伤的发病机理已有相当深度的认识，并有相应的防治措施再指导实践，对其发病机制和预防治疗机制也有相当的认识，但能真正为临床上缺血再

灌注损伤的防治提供理论依据的研究还在进行之中。希望新的分子生物学方法的应用、中草药开发利用、或其他具有良好的临床实用性的治疗监测仪器，能对心肌缺血再灌注损伤的防治和治疗起到明显的作用。 参考文献：

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（下转17页）

心肌缺血再灌注的药物治疗进展

（TCD）检查显示椎-基底动脉供血恢复正常。显效：眩晕等症状明显减轻，基底动脉供血明显改善，能参加一般劳动和工作。有效：眩晕程度减轻，其他症状有所改善，但仍有复发。无效：眩晕等症状无明显改善或加重者。 1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS11.0进行统计学分析，以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结 果

治疗组痊愈7例，显效10例，有效14例，无效3例，总有效率91.18%。对照组痊愈4例，显效7例，有效14例，无效9例，总有效率73.53%。两组总有效率比较差异具有统计学意义，P<0.01。治疗组疗效优于对照组（见表1）。

表1 两组治疗后疗效比较

组别

痊愈

显效

有效

无效

总有效率（%）

91.18 73.53

治疗组（n=34） 7 10 14 3 对照组（n=34） 4 7 14 9

注：两组治疗后总有效率比较差异具有统计学意义，P<0.01。

3 讨 论

椎-基底动脉供血不足性眩晕属祖国医学“眩晕”范畴，目前认为，眩晕与风、火、痰、虚关系密切，为本虚标实之证。椎-基底动脉供血不足性眩晕临床多突然发病，常以急症就诊。根据“急则治其标”的原则，笔者将熄风潜阳，健脾化痰作为治疗椎-基底动脉供血不足性眩晕症的基本方法，并进行临证化裁。观察表明，本方治疗椎-基底动脉供血不足性眩晕有显著疗效。

《临症指南医案 眩晕门》华蚰云按说：“经云诸风掉眩，皆属于肝，头为诸阳之首，耳目口鼻皆清空之窍，所患眩晕者，非外来之邪，乃肝胆之风上冒耳，（上接15页）

[15]Rourke BO.Evidence for mitochondrial K+ channels and their role in card iop- rotection.Circ Res,2004,94(4):4202432

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[17]Zatta AJ,Kin H,lee Get all Infarct-sparing effect of myocardial post

甚则有昏厥跌仆之虞。”《灵枢素问》篇说：“故上气不足，脑为之不满，耳为之苦鸣，头为之苦倾，目为之眩。”《丹溪心法 头眩》说：“头眩，痰挟气虚并火，治痰为主，挟补气药及降火药。无痰不作眩，痰因火动，又有湿痰者，有火痰者”。眩晕的病因虽颇复杂，但归纳起来，不外风、火、痰、瘀、虚五个方面，它们之间往往彼此影响，互相转化，如痰浊中阻，初起多为湿痰偏盛，日久可痰郁化火，形成痰火为患；又如肾精不足本属阴虚，若因阴损及阳，可转化为阴阳俱虚之症。由不同病因所致的各类眩晕，可单独出现，亦可相互并见。临床上常见肝阳上亢兼肝阴虚，血虚兼肝阳上亢，肝阳夹痰浊等症。其临床表现均为眩晕、耳鸣、泛泛欲吐、或恶心呕吐。李东垣《脾胃论》云：“足太阴痰厥头痛，非半夏不能疗，眼黑头眩，风虚内作，非天麻不能除[2]”；故以半夏燥湿化痰，降逆止呕，天麻化痰熄风而止眩晕，二者合用，为治眩晕之要药，配以白术，茯苓健脾祛痰，以治其生痰之源，代赭石降气镇逆，平肝潜阳，甘草调和脾胃。从现代药理研究来看，天麻所含的有效成分天麻苷能增加脑血流量，降低脑血管阻力，扩张外围血管，具有降压作用，而且持续时间较长，同时具有明显的镇静作用[3]。

本组病例经上述药物治疗有效率达91.18%，因此，认为定眩汤应在椎-基底动脉供血不足性眩晕治疗中推广应用。 参考文献：

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编号：J-10051405（修回：2010-05-31）

conditioning is dependent on protein kinas C signaling Cardiovasc Yasuda TRES,2006,70:315-324

作者简介：

吴清山，本科。副主任医师。广东省佛山市顺德区陈村医院医教科。

编号：Y-100514106（修回：2010-05-31）

心肌缺血再灌注的药物治疗进展

心肌缺血/再灌注的药物治疗进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

吴清山， WU Qing-shan

广东省佛山市顺德区陈村医院,广东,佛山,528313中医临床研究

CLINICAL JOURNAL OF CHINESE MEDICINE2010，2(11)0次

参考文献(17条)

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相似文献(10条)

1.学位论文 徐尚志 Preconditioning对正常、肥厚大鼠心脏缺血-再灌注心功能的保护作用及药物治疗影响 19942.学位论文 范志英 归红注射液对肢体缺血-再灌注损伤作用的实验研究 2007

目的：探讨归红注射液对缺血-再灌注肢体的保护作用。

方法：健康雄性SD大鼠56只，随机分为正常组、空白对照组及药物干预组，空白对照组和药物干预组又按再灌注后不同的时间点各分为2h、4h、8h组。建立肢体缺血再灌注模型后，检测血清及骨骼肌SOD、MPO、MDA及血清TNF-a、NO浓度，观察骨骼肌水肿情况及各组骨骼肌组织光学图像及检测BAX、Bcl-2蛋白表达。

结果：空白对照组各时间点血清、骨骼肌SOD浓度较正常组下降，差异具有显著性，药物干预组各时间点SOD较空白对照组高，有显著性差异；再灌注后血清和骨骼肌MPO、MDA及血清TNF-a、NO都升高，较正常组比较都有显著性差异，而干预组各时间点各观测指标数值较空白对照组低，差异具有显著性。光镜下空白对照组骨骼肌组织较正常组HE染色后可见有血管充血，炎细胞浸润，骨骼肌横纹消失，且8h组可见有骨骼肌细胞裂解、变性，药物干预组能够减弱骨骼肌的改变；空白对照组各时间点BAX蛋白随再灌注时间延长表达增强，Bcl-2蛋白在再灌注时，先表达增强后减弱，而药物干预组除2h组与空白对照组比较无统计学意义外，4h、8h组均有显著性差异。

结论：肢体缺血再灌注后可致血清及骨骼肌SOD下降，MDA、MPO上升，血清TNF-a、NO呈大幅度上升，对肢体骨骼肌具有损伤作用；归红注射液能够减少肢体缺血再灌注的损伤。

3.期刊论文 焦桂萍.赵兵.袁志柳.赵时宇.JIAO Gui-ping.ZHAO Bing.YUAN Zhi-liu.ZHAO Shi-yu 还原型谷胱甘肽对大鼠肺缺血-再灌注

心肌缺血再灌注的药物治疗进展

后黏附分子-1,肿瘤坏死因子α蛋白表达影响 -中国现代医学杂志2006,16(18)

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4.学位论文 张平 大黄素甲醚对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用 2004

该研究在用线拴法堵塞大鼠大脑中动脉,建立鼠脑缺血再灌注模型的基础上,利用放射免疫及免疫组织化学技术定量分析炎性细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和Caspase-3在脑缺血再灌注后的表达变化,以探讨其对脑缺血再灌注损伤的作用,以及大黄素甲醚对它们表达的影响,为临床上大黄素甲醚的应用提供实验及理论依据.1大黄素甲醚对大鼠脑缺血再灌注I L-1 β表达的影响目的:探讨大黄素甲醚对大鼠脑缺血再灌注IL-1 β表达的影响方法:成年健康雄性SD大鼠105只,随机分为正常组∽orm),假手术组(Sham)和缺血再灌注组(Model):分为再灌注6小时、12小时、24小时、48小时各时段组,药物对照组(NS)、小剂量(大黄素甲醚20mg/kg)药物治疗组(LD)、大剂量(大黄素甲醚

40mg/kg)药物治疗组(HD)且每组又分为脑缺血再灌注12小时、24小时两组,每组均为7只.该研究采用线栓法制备大鼠右侧大脑中动脉脑缺血再灌注模型,尼龙丝线经右侧颈内动脉轻柔推进阻塞大脑中动脉,假手术组尼龙丝线进入颈内动脉但不阻塞大脑中动脉.药物治疗组于缺血前48小时、24小时、术前将大黄素甲醚溶于2ml生理盐水鼻饲,药物对照组则仅鼻饲等量生理盐水.实验结束后断头处死取右侧大脑半球研成匀浆,采用放射免疫分析法测定脑组织中IL-1β的含量.结果:该实验局灶性脑缺血再灌注各个时间段脑组织IL-1 β含量明显升高,经单因素方差分析有显著性差异(F=293.049,P<0.01),在时间和数值上保持一致性,而且与相应时间点的假手术组和正常组比较有显著性差异(P<0.01).再灌注6小时达高峰

(1.295±0.0352ng/ml,与假手术组比较P<0.01),随之开始下降,在脑缺血再灌注48小时(0.9030±0.0212 ng/ml,P<0.01)仍处于较高的水平,假手术组和正常组比较没有显著性差异(P>0.05).大黄素甲醚治疗组与相应的药物对照组比较病变侧脑组织IL-1β含量降低,大剂量治疗各组及小剂量治疗组脑缺血再灌注12小时有显著性差异(P<0.01).结论:IL-1β在脑缺血再灌注损伤中起重要作用,大黄素甲醚通过抑制脑缺血再灌注IL-1β的表达,减轻脑缺血再灌注损伤.2大黄素甲醚对大鼠脑缺血再灌注I CAM-1和Caspase-3表达的影响目的:探讨大黄素甲醚对大鼠脑缺血再灌注ICAM-1和Caspase-3表达的影响方法:成年健康雄性SD大鼠105只,随机分为正常组,假手术组:分为再灌注6小时、12小时、24小时、48小时各时段组,缺血再灌注组:分为再灌注6小时、12小时、24小时、48小时各时段组,药物对照组、小剂量药物治疗组(大黄素甲醚20mg/kg)、大剂量药物治疗组(大黄素甲醚40mg/kg)且每组又分为脑缺血再灌注12小时、24小时两组,每组均为7只.该研究采用线栓法制备大鼠右侧大脑中动脉脑缺血再灌注模型,尼龙丝线经右侧颈内动脉轻柔推进阻塞大脑中动脉,假手术组尼龙丝线进入颈内动脉但不阻塞大脑中动脉.药物治疗组于缺血前48小时、24小时、术前将大黄素甲醚溶于2ml生理盐水鼻饲.药物对照组则仅鼻饲等量生理盐水.实验结束取材,石蜡包埋,常规切片,HE染色和免疫组织化学染色检测ICAM-1和Caspase-3蛋白表达.电镜标本用2.5％戊二醛固定,锇酸后固定,树脂包埋,超薄切片,电镜观察并拍片.结果:(1)光镜(HE染色):脑缺血再灌注各组均可见皮质和纹状体区出现细胞肿胀,胞浆嗜酸性变,细胞间隙增大,胞核碎裂、溶解、固缩,淋巴细胞和中性粒细胞浸润,以再灌注24小时上述变化明显.假手术组和正常组未见异常变化.大黄素甲醚治疗组上述变化减轻.假手术组和正常组未见异常变化.(2)电镜:模型组神经元细胞质高度水肿,细胞器稀疏散在,电子密度减低,线粒体高度水肿,大部分嵴排列紊乱或消失,粗面内质网扩张脱颗粒,部分神经元细胞出现核染色质边集;正常组神经元核膜圆形,规整,核仁大而明显,胞浆内可见各种细胞器,电子密度均一,细胞形态正常.(3)免疫组化结果:①ICAM-1:脑缺血再灌注各时间点病变侧蛋白表达明显增高,积分光密度值(F=15.707)和面密度值(F=18.343)经单因素方差分析有显著性差异(P<0.01),在时间上和数值上保持一致性,而且与相应时间点的假手术各组和正常组比较有显著性差异(P<0.01).脑缺血再灌注24小时达高峰(积分光密度值31.89±4.38,面密度值0.01 85±0.0031),脑缺血再灌注48小时仍持续高水平表达.大黄素甲醚治疗组各组蛋白表达的积分光密度和面密度较同时段药物对照组降低,且有显著性差异(P<0.05或P<0.01).②Caspase-3:脑缺血再灌注各时间点病变侧蛋白表达明显增高,积分光密度值(F=8.272)和面密度值(F=329.894)经单因素方差分析有显著性差异(P<0.01),在时间上和数值上保持一致性,而且与相应时间点的假手术各组和正常组比较有显著性差异(P<0.05或P<0.01).脑缺血再灌注24小时达高峰(积分光密度值15.44±3.38,面密度值0.01150±0.00035),脑缺血再灌注48小时仍持续高水平表达.大黄素甲醚治疗组各组蛋白表达的积分光密度和面密度较同时段药物对照组降低,大剂量治疗各组有显著性差异(P<0.05或P<0.01).结论:脑缺血再灌注后ICAM-1和Caspase-3表达明显升高,与脑缺血再灌注损伤密切相关.大黄素甲醚通过抑制脑缺血再灌注后ICAM-1和Caspase-3表达,减轻再灌注损伤,起到脑保护作用.结论1.大黄素甲醚可通过血脑屏障,具有很强的抗炎作用.该实验证实,大黄素甲醚在脑缺血再灌注早期即可拮抗缺血脑组织中IL-1β的合成和分泌,从而减轻IL-1β所引起的一系列脑缺血损害,是治疗缺血性脑血管病再灌注损伤的重要途径.2.大黄素甲醚可下调脑缺血再灌注病变侧神经元和血管内皮细胞ICAM-1的表达,减轻其所介导的白细胞粘附和浸润,从而抑制脑缺血再灌注后脑组织的炎性反应,减轻脑组织再灌注损伤.3.半胱氨酸蛋白酶Caspase-3参与了脑缺血半暗带区神经细胞凋亡,该实验证实,半暗带区Caspase-3激活、神经细胞凋亡是一个延迟发生的过程,为临床应用有效的治疗药物提供了宝贵的时间窗.4.大黄素甲醚阻断脑缺血再灌注后半暗带区Caspase-3的激活,有效地抑制了神经元的死亡,减轻了脑缺血再灌注损伤.

5.期刊论文 范志英.熊光仲.袁峰.朱付平 归红注射液对肢体缺血-再灌注损伤的影响 -当代医学2009,15(12)

目的 探讨归红注射液对缺血一再灌注肢体的保护作用.方法 健康雄性SD大鼠56只,随机分为正常组、缺血再灌注组及药物干预组,缺血再灌注组和药物干预组又按再灌注后不同的时间点各分为2h、4h、8h组.建立肢体缺血再灌注模型后,检测血清SOD、MPO及TNF-a浓度,取后肢腓肠肌观察干湿重比值检查.结果 缺血再灌注组各时间点血清SOD浓度较正常组下降,差异具有显著性,药物干预组各时间点SOD较缺血再灌注组高.有显著性差异("P＜0.05").再灌注后血清MPO,血清TNF-a都升高,较正常组比较都有显著性差异("P＜0.05"),而干预组各时间点各观测指标数值较缺血再灌注组低.差异具有显著性("P＜0.05").药物干预组各时间点骨骼肌干湿重比值较缺血再灌注各组低,两者比较都有显著性差异("P＜0.05").结论归红注射液能够减少氧自由基的产生,减少PMN的游出数量,降低血清中TNF-a的浓度及减轻组织水肿程度.

6.学位论文 陈学颖 辛伐他汀对大鼠心肌缺血-再灌注损伤保护作用的实验研究 2007

目的：建立大鼠心肌缺血-再灌注损伤模型，观察辛伐他汀对大鼠缺血-再灌注损伤心肌线粒体代谢的保护作用。

方法：42只雄性SD大鼠(体重220-250g)随机分成3组：辛伐他汀组(n=14)、生理盐水对照组(n=14)、假手术组(n=14)，术前分别予腹腔注射经活化的辛伐他汀(1mg/kg)及生理盐水3天。辛伐他汀组及对照组行冠状动脉左前降支结扎30min后再通3小时，假手术组同样开胸但只穿线不结扎。再灌注3小时后每组分别取6只大鼠通过伊文思蓝和TTC染色评估梗死面积，并电镜观察心肌线粒体形态变化，剩余的大鼠分别取左心室进行线粒体抽提，提纯物进行酸性磷酸酶(ACP)、5’-核苷酶(5’-NT)和琥珀酸脱氢酶(SDH)活性检测和电镜观察以评价线粒体纯度。利用双向凝胶电泳技术显示差异蛋白的表达谱。

结果：缺血-再灌注后，辛伐他汀组与对照组，梗死区面积与危险区面积之比分别为29.4％±8.4％和57.8％±6.5％，辛伐他汀组减少了28.3％(P<0.05)，梗死区面积与整个心肌面积之比分别为15.9％±5.6％和29.0％±8.9％，辛伐他汀组减少了13.1％(P<0.05)。标志酶活力检测发现线粒体提纯物和组织匀浆对比，ACP活力有显著差异(12.16±4.75 U/gprot vs.93.16±5.55 U/g prot，P<0.0001)，5’-NT活力有显著差异(11.89±8.52 U/L vs.339.83±44.29 U/L，P<0.0001)，SDH活力有显著差异(14.36±7.32 U/mg prot

vs.0.45±0.33 U/mgprot，P=0.030)。提纯物线粒体富集度为31.9，溶酶体污染程度为0.13，细胞膜污染程度为0.035。双向凝胶电泳初步结果发现与对照组相比，辛伐他汀干预下心肌线粒体蛋白谱存在差异。

结论：辛伐他汀可以减少缺血-再灌注损伤心肌的梗死面积，对心肌缺血-再灌注损伤有一定的保护作用。双向凝胶电泳初步结果发现与对照组相比，辛伐他汀干预下心肌线粒体蛋白谱存在差异。

7.期刊论文 赵玉杰.刘玉波.曾峥.ZHAO Yu-jie.LIU Yu-bo.ZENG Zheng 心肌缺血-再灌注损伤的药物防治 -中国全科医学2007,10(18)

临床常见的心血管疾病及心脏外科手术均会引起心肌缺血-再灌注损伤,本文对其药物治疗进行了归纳和总结,为心血管疾病及心脏手术时缺血-再灌注损伤的深入研究提供参考.

8.学位论文 张克连 重组人脑利钠肽和缺血后适应对兔急性缺血再灌注损伤心肌的保护作用 2008

目的：

探讨重组人脑利钠肽(rhBNP)和缺血后适应对兔急性缺血再灌注损伤的近期心肌保护作用及其机制。 方法:

将实验动物(大耳兔)随机分为四组：对照组、BNP组、后适应组、BNP+后适应组，每组8只，四组均于结扎左室支40min后恢复左室支血流，进行再灌注180min。 ①对照组在结扎左室支后开始予静脉注射生理盐水，持续至再灌注180min；

②rhBNP组在结扎左室支后开始予静脉注射新活素(重组人脑利钠肽)，持续至再灌注180min：

③后适应组在结扎左室支后开始予静脉滴注生理盐水(剂量同对照组)，持续至再灌注180min，并在再灌注开始时1分钟内予开通30s/再闭30s的连续3次循环，随后恢复冠状动脉血流。

④rhBNP+后适应组在结扎左室支后开始予静脉滴注新活素(剂量同rhBNP组)，持续至再灌注180min，并在再灌注开始时1分钟内予开通30s/再闭30s的连续3次循环，随后恢复冠状动脉血流。观察四组兔于再灌注前至再灌2小时期间心电变化、ST段下降程度，再灌注心律失常发生率；缺血前、再灌注前、再灌注结束时分别测定血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTn Ⅰ)、血清丙二醛(MDA)活性，超氧化物岐化酶(SOD)水平变化；实验结束后，四组各随机选择半数(4只)处死以Evan's blue及TTC染色方法测定心肌梗死面积，另半数于4周后行经胸心脏超声检查测定心脏结构与功能，包括左室后壁室壁厚度，左室射血分数(LVEF)，左室短轴缩短分数(INFS)等的改变。 结果:

1.和对照组相比，BNP组、后适应组、BNP+后适应组再灌注120min末Ⅱ、Ⅲ、avF导联ST平均抬高值(∑STI)均降低，再灌注恶性心律失常的发生率减少，再灌注180min末CK-MB、cTNI水平，及心肌梗死面积均降低(P<0.05)。再灌注180min末后适应组、BNP+后适应组MDA水平低于对照组，SOD活性高于对照组(P<0.05)；BNP组MDA水平、SOD活性与对照组无显著差别(P>0.05)。心肌梗死4周后心脏超声检查BNP组、后适应组、BNP+后适应组左室后壁室壁厚度明显低于对照组(P<0.05)，LNFS、LVEF均较对照组明显下降(P<0.05)。 2.后适应组在再灌注180min末MDA水平低于BNP组，SOD活性高于BNP组(P<0.05)，其余各指标两组之间无显著差别(P>0.05)。

3.BNP+后适应组在再灌注120min末∑STI，再灌注180min末CK-MB、cTNI，心肌梗死面积，心肌梗死4周后心脏超声检查各指标均较BNP组和后适应组降低(P<0.05)：再灌注180min末MDA水平、SOD活性与后适应组无显著差别(P<0.05)，与BNP组相比有显著差别(P<0.05)。 结论:

1.重组人脑利钠肽和缺血后适应可以减轻心肌急性缺血再灌注损伤，减少心肌梗死面积及改善心梗近期(恢复期)心脏重构，保护心功能。缺血后适应的作用可能是通过抑制再灌注早期氧自由基的活化，减轻脂质过氧化并增加SOD的产生来实现的。重组人脑利钠肽在再灌注早期应用可以减少心肌梗死面积，保护心功能，可以作为减少再灌注损伤药物治疗的一种选择。

2.重组人脑利钠肽和缺血后适应联合应用可进一步减轻心肌急性缺血再灌注损伤，保护心功能。

9.期刊论文 杨楠.李幼鹏.刘业滋 盐酸氟桂嗪对家兔视网膜缺血-再灌注损伤保护作用的ERG观察 -眼科新进展2001,21(4)

心肌缺血再灌注的药物治疗进展

目的动态观察盐酸氟桂嗪对家兔视网膜缺血-再灌注损伤的保护作用.方法应用前房灌注加压法使前房内压力升高至16kPa.维持1h后再灌注,再灌注后第2、7、14天分别记录其ERG,与缺血前ERG相比,观察b波的变化.药物治疗组在造成缺血前12h,缺血-再灌注即刻及再灌注后12h静脉给予药物治疗.结果药物治疗组ERG的b波与正常眼相比无明显差异.结论盐酸氟桂嗪对视网膜缺血-再灌注损伤有保护作用.

10.学位论文 张宏伟 葛根素衍生物对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及其机制的研究 2006

缺血性脑卒中是临床发病率、死亡率和致残率最高的疾病之一。脑缺血使局部脑组织血流下降，导致细胞功能的障碍及形态学的破坏。虽然再灌注可以使被阻塞的血管再通，恢复缺血脑组织的血液供应，但客观上却加重了原有病变。临床上溶栓剂n一PA(组织型纤溶酶原激活剂)的应用所引起的血管再通，以及临床上患者血管高达50％的自然再通，均可引起脑缺血再灌注损伤。而临床现有的抗脑缺血再灌注损伤的神经保护药物数量不多、疗效不佳且副作用较多，除在日本上市的自由基清除剂依达拉奉的疗效已被临床验证并己用于缺血性脑血管疾病外，其它药物仍需进行进一步的临床验证。因此，研究和开发新的缺血性脑血管疾病治疗药物仍是当务之急。

葛根素是从豆科植物野葛的干燥根中提取的单体，1993年在我国被批准上市，主要用于心脑血管疾病治疗。它具有改善微循环和扩张冠状动脉以及抗氧化、抗血小板聚集等药理作用。但它在临床应用中也表现出较多的不良反应，如溶血、发热、过敏甚至致死反应。为了进一步增强其药理作用和临床治疗效果，减少不良反应，药物工作者对葛根素的结构进行了改造，合成了一系列具有活性的衍生物。本课题主要对合成的一系列葛根素衍生物中的G17及G20，观察其对大鼠脑缺血再灌注损伤是否具有保护作用，并探讨其作用机制。目前国内外尚未见相关研究报道。

方法：以线栓法制作雄性SD(SpragueDawley)大鼠脑缺血再灌注模型(大脑中动脉阻塞1．5h后再灌注22．5小时)，静脉注射给药。通过评价缺血后4小时及24小时神经行为学改变，缺血后24小时断头检测其脑梗塞面积及脑含水量的变化，脑组织切片HE染色观察神经元病理学改变，以观察葛根素衍生物是否具有抗脑缺血再灌注损伤的神经保护作用。以血清中丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)含量的变化及原位末端标记法(TUNEL)法检测大脑神经元凋亡数目的改变及SABC(链霉亲和素生物素酶复合物)免疫组化法检测其Caspase-3表达的情况来探讨其作用机制。

结果：(1)G20(25mg／kg)及葛根素(25mg／kg)改善脑缺血后4h及24h的神经肌肉运动功能和前庭运动功能，减少脑缺血再灌注后脑梗塞面积及降低脑含水量，减轻脑组织的病理形态学改变；(2)G20(25mg／kg)没有明显升高脑缺血再灌注后的SOD活性及减少MDA的量，但是却减少了脑组织半暗带凋亡细胞的数目，减少了Caspase一3的表达；(3)G17(12．5、25mg／kg)没有明显改善脑缺血后4h及24h的神经翱肉运动功能和前庭运动功能，没有明显减少脑缺血再灌注后脑梗塞面积及降低脑含水量；但是G17(25mg／kg)明显升高SOD活性及减少MDA的量。

结论：(1)G20(25mg／kg)对大鼠脑缺血再灌注损伤有保护作用；(2)G20(25mg／kg)可能通过抑制Caspase一3的表达发挥抗神经元凋亡作用，而不是通过抗氧化作用对脑缺血再灌注损伤大鼠起到保护作用；(3)G17(12．5、25mg／kg)对大鼠脑缺血再灌注损伤没有表现出明显的保护作用。

缺血性脑卒中发病率高、死亡率高、致残率高，其引起的生活质量的下降比其他任何一种疾病都严重，给社会及家庭带来了沉重的经济负担，然而，临床有效的药物却少之又少，为此缺血性脑卒中的保护性药物成为研究热点。本文主要综述了近几年临床前应用脑缺血及再灌注损伤保护药物的实验室结果，以期对临床实验及药物的开发提供线索，为提高脑卒中病人的存活率及生活质量做出贡献。

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下载时间：2011年5月8日