药物制剂的稳定性

第十一章 药物制剂的稳定性

内 容 提 要 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理 稳定性、生物活性稳定性、疗效稳定性、 毒性稳定性五种稳定性。 本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水 解、易氧化、易互变、易聚合的药物进行 重点讨论。包括化学降解途径、化学动力 学基础、影响降解的因素与稳定化措施、 预测稳定性的方法，为药物制剂的稳定性 研究奠定理论基础。

第一节 概 述一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求应该是安全 、有效、稳定。稳定系指药物在体 外的稳定性。药物若分解变质，不 仅可使疗效降低，有些药物甚至产 生毒副作用，故药物制剂稳定性对 保证制剂安全有效是非常重要的。

二、研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂稳定性一般包括化学、物理 和生物学三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化 等化学降解反应，使药物含量(或效价) 、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗 粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂 ，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出 速度的改变等，主要是制剂的物理性能 发生变化。

生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生 物的污染，而使产品变质、腐败。 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨 影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定 化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验 方法，制订药物产品的有效期，保证药物产 品的质量，为新产品提供稳定性依据。

第二节 药物稳定性的化学动力学基础 20世纪50年代初期Higuchi等用化学动 力学的原理来评价药物的稳定性。化学 动力学在物理化学中已作了详细论述， 此处只将与药物制剂稳定性有关的某些 内容，简要的加以介绍。

一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的 问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反 应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二 级反应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管 有些药物的降解反应机制十分复杂，但 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪 一级反应处理。

(一)零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关，而受其 它因素影响的反应，称为零级反应，其 它因素如反应物的溶解度，或某些光化 反应中光的照度等。零级反应的微分速 率方程为

dC k0 dt

(二)一级反应 凡反应速率与反应物浓度的一次方成 正比的反应称为一级反应，其微分速率 方程为

dC kC dt

通常将反应物消耗一半所需的时间 为半衰期(half life),记作t1/2,恒温 时，t1/2与反应物浓度无关。t12

0.693 k

t 0.9

0.1054 k

对于药物降解，常用降解10%所需的时 间，称十分之一衰期，记作t0.9,恒温 时，t0.9也与反应物浓度无关。 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积 成正比的反应,称为二级反应。

二、温度对反应速率的影响与药物稳定 性预测 一)阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程。

大多数反应温度对反应速率的影响 比浓度更为显著，温度升高时，绝大多 数化学反应速率增大。Arrhenius根据 大量的实验数据，提出了速率常数与温 度之间的关系式，即著名的Arrhenius 经验公式

(11-5) 式中, A——频率因子；E——为活化能；R——为 气体常数。上式取对数形式为

k Ae

E / RT

E lg k= +lgA或 2.303RTk2 E 1 1 lg ( ) (11-6) k1 2.303R T2 T1

(二)药物稳定性预测 药物稳定性预测有多种方法，但基 本的方法仍是经典恒温法，根据 Arrhenius方程以lg k对1/T作图得一直线 ，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/( 2.303R),由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室 温时的速度常数( k25)。由 k25 可求出 分解10%所需的时间(即t0.9)或室温 贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。

第三节 制剂中药物化学降解途径 药物由于化学结构的不同，其降解反应 也不一样，水解和氧化是药物降解二个 主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧 等反应，在某些药物中也有发生。有时 一种药物还可能同时产生两种或两种以 上的反应。

一、水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降 解的药物主要有酯类(包括内酯)、酰胺 类(包括内酰胺)等。 (一)酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，盐酸普鲁卡因的 水解可作为这类药物的代表，水解生成对 氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物 无明显的麻醉作用。内酯与酯一样，在碱 性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、 华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。