第20卷第3期2000年6月

国外医学 生理、病理科学与临床分册

ForeignMedicalSciences SectionofPathophysiologyandClinicalMedicine

Vol.20　No.3

Jun.　2000

VEGF基因表达调控机制的研究进展

陈　治1　张　莉2　综述　　黄宗海1　审校

Ξ

(1.第一军医大学珠江医院普外科,广东广州510282;2.华西医科大学附二院妇产科,四川成都610041)

摘要:VEGF基因的表达受多种细胞因子、瘤基因、抑瘤基因产物及缺氧等因素的调控。不同细胞因子诱导VEGF表达的信号通路与特定的转录因子有关,这些转录因子的结合位点位于VEGF启动子附近的区域;瘤基因和抑瘤基因产物对VEGF基因的表达调控作用是通过直接或间接作用于VEGF基因启动子来实现的,前者可激活VEGF启动子诱导VEGF基因表达,后者通过抑制VEGF启动子的活性使VEGF的表达水平下降;缺氧上调VEGF基因表达的作用与一种缺氧诱导的特异性的DNA结合蛋白—缺氧诱导因子21

(HIF21)有关。

关键词:血管内皮生长因子;　基因表达;　基因表达调控;中图分类号:R363　　　文献标识码:A　　　:177321　细胞因子对VEGFVEGF因子(bFGF)、、角化细胞生长

α)、因子、表皮生长因子、肿瘤坏死因子α(TNF2

转化生长因子(TGF)、IL21和IL26等所调节。分析人VEGF基因启动子序列发现相对于转录起始位点的250～296bp区域为G+C2丰富区,此区

α,TGF2α和PDGF诱导的VEGF生成是对TNF2

必需的[1～3]。此启动子区域包含4个保守的转录因子SP21/SP23的结合位点、2个早期生长反应因子21(Earlygrowthresponsefactor21,Egr21)结合位点(与第2,3,4SP21/SP23结合位点相重叠)、1个AP22结合位点(与5’端的Egr21结合位点相同)。Ryuto等[1]研究人神经胶质瘤细胞的VEGF基因启动子发现,位于其内的4个

α和bFGF对VEGFSP21/SP23结合位点与TNF2

α或bFGF表达的诱导作用密切相关。用TNF2

刺激培养细胞可使SP21与VEGF启动子的结合增加;而VEGF启动子5’端SP21/SP23结合位点的缺失或使用光辉霉素(一种SP21的抑制物),

α和bFGF应答可使VEGF启动子丧失对TNF2

α和bFGF对VEGF的表达调控TNF2

是通过SP21与VEGF启动子的结合来实现的;Gille等[2]通过分析人表皮样癌细胞A431中由

α诱导的DNA结合复合物发现,此复合物TGF2

包含有转录因子AP22和Egr21。进一步通过AP22和Egr21表达载体转染实验分析发现,与

α诱导的VEGF表达反应有关的转录因子TGF2

是AP22,而不是Egr21;Finkenzeller等[3]则发现PDGF对NIH3T3成纤维细胞VEGF表达的诱导作用是通过转录因子SP21和SP23来实现的。

α,bFGF,TGF2α和PDGF诱导VEGF表达对TNF2

的信号转导研究表明,各信号转导通路与特定的转录因子有关,这些转录因子的结合位点位于启动子附近的区域。2　瘤基因、抑瘤基因表达产物对VEGF基因表达的调节2.1　瘤基因产物　　目前已发现多种瘤基因产物可上调VEGF基因的表达。Grugel等[4]将

v2raf基因转染NIH3T3细胞后,发现其VEGF的表达量明显增加,表达的VEGF经纯化后可刺激人脐静脉内皮细胞的增殖。Przybyszewska等[5]则观察到将v2ras基因或v2raf基因转染人

Ξ收稿日期:1999206207　　修回日期:2000201212

作者简介:陈治(19682),男,河北保定人,第一军医大学附属珠江医院普外科主治医师,硕士,从事胃肠道肿瘤的研究。

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　第3期陈治,等:VEGF基因表达调控机制的研究进展　　　　　　　　　　　　　第20卷　

膀胱上皮细胞HCV229,其VEGFmRNA水平及VEGF蛋白质的表达量均明显增加,并伴有明显

且抑制SP21对VEGF启动子的调控作用,从而使VEGF的转录和表达水平降低。在缺氧的情

况下观察到缺乏VHL的细胞其VEGFmRNA的稳定性明显增加,这是缺氧诱导VEGF表达量增加的机理之一[15]。VHL蛋白最初是作为转录延伸因子(transcriptionalelongationfactor)延伸素(elongin)的一种负调控因子而被发现的,并认为它是通过与延伸素B和C结合而抑制转录延伸,从而抑制VEGF基因的转录,但目前为止VHL蛋白的此种作用尚未确定[16]。3　缺氧对VEGF基因表达的调节缺氧可上调VEGF基因的表达水平已为众多研究所证实[17,18]。VEGF基因表达DNA结合蛋1。研究表明,其两个单体都是具有碱

α是一种具826个H2L2H结构的蛋白:HIF212

β是ARNT(arylhydrocar2氨基酸的多肽;HIF212

bonreceptornucleartranslocator)基因的产物,具有774或789个氨基酸。缺氧细胞中VEGF的转录调节是通过HIF21与VEGF5’端增强子相互作用来实现的。在VEGF5’端增强子内存在HIF21结合位点,缺氧诱导HIF21DNA结合活

的血管生成反应。以后陆续发现h2ras基因和

v2src基因亦有同样效应。Shirasawa等[6]利用基因重组技术破坏人结肠癌细胞k2ras基因后再移植于裸鼠,发现这些细胞的VEGFmRNA水平明显下降,并不可逆性地丧失诱发裸鼠形成肿瘤的能力。Benehacene等[7]证实v2ras基因表达抑制剂N2acetyl2S2farnesyl2L2cysteine(AFC)可使转染v2ras基因的细胞的VEGF表达受到明显抑制。Mukhopadhyay等[8]对瘤基因产物诱导VEGF表达的机理进行了研究,结果显示,ras,raf,src基因产物对VEGF表达的调节是通过对VEGF转录水平的调控来实现的,具体作用位点

是VEGF基因的启动子,即通过激活VEGF启动子而诱导VEGF2.2　抑瘤基因产物　　胃癌标本[9]、本[12]中均发现增加和VEGF的表达增加有密切关系。将突变的p53基因导入NIH3T3细胞后,可增强蛋白激酶C的活性,使VEGF的表达量增加[13]。反之,将野生型p53基因导入人恶性胶 …… 此处隐藏：3480字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……