第十八章

治疗精神病药

精神失常： 精神失常：是由多种原因引起的精神活动障 碍的一类疾病

Psychotic disorders are characterized by a mental state that is out of touch with reality, involving a variety of abnormalities of perception, thought, and ideas, including schizophrenia,(精神分裂症 ) schizoaffective disorders,(抑郁症、躁狂症) (抑郁症、躁狂症) and anxiety.(焦虑症) 焦虑症)

Schizophrenia is the most important of these psychotic disorders, because of its prevalence, young age of onset, and chronic and disabling nature. It is characterized by multiple symptoms thought思维 perception感觉 思维, 感觉, affecting thought思维, perception感觉, emotion情感 情感. emotion情感. delusions妄想 妄想, The symptoms include delusions妄想, hallucinations幻觉 幻觉, thought胡思 hallucinations幻觉, disordered thought胡思 乱想and alienation精神错乱 精神错乱, 乱想and thought alienation精神错乱, etc.

精神病又称精神分裂症，主要表现病人的思维、 精神病又称精神分裂症，主要表现病人的思维、 情感、行为发生异常，所谓“分裂” 情感、行为发生异常，所谓“分裂”即病人的精神 活动和行为与客观现实相脱离为主要特征。 活动和行为与客观现实相脱离为主要特征。分为两 型： Ⅰ型：以阳性症状(思维障碍、激越、幻觉、妄想 以阳性症状(思维障碍、激越、幻觉、 为主。 等)为主。 以阴性状症(情感淡漠、主动性缺乏、 Ⅱ型：以阴性状症(情感淡漠、主动性缺乏、疏远 社会、语言和活力↓ 为主。 社会、语言和活力↓等)为主。

抗精神分裂症的药物按其化学结构分为: 抗精神分裂症的药物按其化学结构分为: 1.吩噻嗪类：氯丙嗪 吩噻嗪类： 硫杂蒽类： 2.硫杂蒽类：泰尔登 丁酰苯类： 3.丁酰苯类：氟哌啶醇 其他： 4.其他： 五氟利多 本章述及药物大多对Ⅰ型治疗效果好， 本章述及药物大多对Ⅰ型治疗效果好，对Ⅱ型则 效果较差甚至无效。 效果较差甚至无效。

对精神分裂症病因提出很多假说： 对精神分裂症病因提出很多假说： 脑内5 HT能系统功能的缺损 能系统功能的缺损； 1) 脑内5-HT能系统功能的缺损； GABA神经元的退变 神经元的退变； 2)GABA神经元的退变； NA功能不足和DA神经元功能亢进 功能不足和DA神经元功能亢进； 3)NA功能不足和DA神经元功能亢进； 兴奋性氨基酸系统功能低下等。 4) 兴奋性氨基酸系统功能低下等。 迄今为止，只有脑内DA系统功能亢进学说 脑内DA系统功能亢进学说比 迄今为止，只有脑内DA系统功能亢进学说比 较成熟，得到认可。 较成熟，得到认可。

Theories of schizophrenia The cause of schizophrenia remains mysterious. Many hypotheses have been

suggested to explain the manifestations of schizophrenia. The potential role of excessive dopaminergic activity, in particular, has attracted considerable attention.

多巴胺(dopamine,DA)理论：脑内DA系统功能亢进与精神分 多巴胺(dopamine,DA)理论：脑内DA系统功能亢进与精神分 (dopamine 理论 DA 裂症有关。 裂症有关。 中枢神经系统的DA能神经通路： 中枢神经系统的DA能神经通路： DA能神经通路 ①中脑—皮质通路，与精神活动有关。 中脑—皮质通路，与精神活动有关。 ②中脑-边缘系统通路，与情绪、精神活动、本能活动有关。 中脑-边缘系统通路，与情绪、精神活动、本能活动有关。 药物的抗精神病作用与阻断以上二条通路的DA受体有关。 药物的抗精神病作用与阻断以上二条通路的DA受体有关。 DA受体有关 ③黑质—纹状体通路，参与运动调节，与抗精神病药的锥 黑质—纹状体通路，参与运动调节， 体外系不良反应的发生有关。 体外系不良反应的发生有关。 ④结节—漏斗通路，调节内分泌功能，与抗精神病药引起 结节—漏斗通路，调节内分泌功能， 体重增加、泌乳等有关。 体重增加、泌乳等有关。

已证实脑内存在5 亚型受体( 已证实脑内存在5种DA 亚型受体(D1、D2、D3、 D 4 、 D 5)样受体( receptors)——D D1样受体(D1—like receptors)——D1、D5亚型 样受体( receptors) D2样受体(D2—like receptors)—— D2、D3、D4 亚型

黑质—纹状体通路： D1样受体、D2样受体 黑质—纹状体通路： 样受体、 亚型占优势， 亚型) (D2、D3 亚型占优势，无D4亚型) 中脑—皮质通路、中脑-边缘系统通路： 中脑—皮质通路、中脑-边缘系统通路： D2 样受体( 亚型占优势) 样受体(D4亚型占优势) 结节—漏斗通路： 样受体( 结节—漏斗通路： D2样受体(D2亚型占优 势)

中脑边缘系统、中脑皮质通路主要存在D2样受体， 中脑边缘系统、中脑皮质通路主要存在D2样受体， D2样受体 是精神药理学研究的重点。 是精神药理学研究的重点。精神分裂症的阳性症 妄想、幻觉、思维紊乱等) D2受体密度增高 状(妄想、幻觉、思维紊乱等)与D2受体密度增高 或功能异常有关， 或功能异常有关， 目前应用的抗精神病药，都有拮抗D2受体的作用。 目前应用的抗精神病药，都有拮抗D2受体的作用。 D2受体的作用 经典抗精神分裂症药(如氯丙嗪)主要阻断D2受体。 经典抗精神分裂症药(如氯丙嗪)主要阻断D2受体。 D2受体 其对患者的阳性症状有改善作用， 其对患者的阳性症状有改善作用，但对阴性症状 无改善，甚至还可加重患者认知功能的损害， 无改善，甚至还可加重患者认知功能的损害，且 锥体外系不良反应明显。 锥

体外系不良反应明显。

值得注意的是D4 值得注意的是D4 亚型受体特异性地存在这 两个DA通路， DA通路 两个DA通路，目前仅发现氯氮平对其具有 高亲和力，这是十分富有意义的发现。 高亲和力，这是十分富有意义的发现。

5-HT受体与精神分裂症 HT受体与精神分裂症1)DA能神经与5-羟色胺(5-HT)能神经之间存在某些密切联系， DA能神经与5 羟色胺(5-HT)能神经之间存在某些密切联系， 能神经与 (5 能神经之间存在某些密切联系 5-HT对DA功能可能具有调节作用。 HT对DA功能可能具有调节作用。 功能可能具有调节作用 受体能明显改善精神分裂症的阴性症状。 2)阻断5-HT2受体能明显改善精神分裂症的阴性症状。 阻断5 3)以氯氮平为代表的非经典抗精神病药，为混合性5-HT2/D4 以氯氮平为代表的非经典抗精神病药，为混合性5 拮抗剂，不仅对患者的阳性症状、阴性症状、 拮抗剂，不仅对患者的阳性症状、阴性症状、情感症状有改善 作用，还可部分抵消D 受体阻断所致的锥体外系反应， 作用，还可部分抵消D2受体阻断所致的锥体外系反应，使精神 分裂症的药物治疗水平大为提高。 分裂症的药物治疗水平大为提高。

吩噻嗪类(phenothiazines) 一、吩噻嗪类(phenothiazines)

根据其侧链基团分为: 分类 ： 根据其侧链基团分为: 二甲胺类(氯丙嗪) 二甲胺类(氯丙嗪) 哌嗪类(奋乃静、氟奋乃静、 哌嗪类(奋乃静、氟奋乃静、 三氟拉嗪) 三氟拉嗪) 哌啶类(硫利达嗪) 哌啶类(硫利达嗪) 抗精神病作用：哌嗪类>二甲胺类>哌啶类。 抗精神病作用：哌嗪类>二甲胺类>哌啶类。 目前国内临床常用的有氯丙嗪、氟奋乃静及 目前国内临床常用的有氯丙嗪、 三氟拉嗪等，以氯丙嗪应用最广。 三氟拉嗪等，以氯丙嗪应用最广。

氯丙嗪又称冬眠灵(wintermin) 氯丙嗪又称冬眠灵(wintermin) 【体内过程】 体内过程】 1.口服或肌注均易吸收，但食物、 1.口服或肌注均易吸收，但食物、抗胆碱药影响 口服或肌注均易吸收 其吸收， 差异大，剂量个体化(相差10 10倍 其吸收，F差异大，剂量个体化(相差10倍)。 2.im吸收快， 是口服3 2.im吸收快，F是口服3-4倍，刺激性大，深部im。 吸收快 刺激性大，深部im。 im 在肝代谢，由肾排。老年患者减量。 3. 在肝代谢，由肾排。老年患者减量。

药理作用及机制】 【药理作用及机制】 1.中枢神经系统 (1)抗精神病作用对CNS抑制作用的特点： CNS抑制作用的特点： 抑制作用的特点 正常人一次口服氯丙嗪100mg 100mg后 出现安定、 ①正常人一次口服氯丙嗪100mg后，出现安定、镇 感情淡漠和对周围事物反应降低， 静、感情淡漠和对周围事物

反应降低，在安静环 境中易诱导入睡。 境中易诱导入睡。

精神病患者服用后，可迅速控制兴奋躁动症状。 ②精神病患者服用后，可迅速控制兴奋躁动症状。 继续用药，可使幻觉、妄想、 继续用药，可使幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴 奋逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理。 奋逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理。

抗精神病作用的机制： 抗精神病作用的机制： 中枢神经系统的DA能神经通路及生理学意义： 中枢神经系统的DA能神经通路及生理学意义： DA能神经通路及生理学意义 ①中脑—皮质通路，与精神活动有关。 中脑—皮质通路，与精神活动有关。 中脑-边缘系统通路，与情绪、精神活动、 ②中脑-边缘系统通路，与情绪、精神活动、本能 活动有关。 活动有关。 黑质—纹状体通路，参与运动调节， ③黑质—纹状体通路，参与运动调节，与抗精神 病药的锥体外系不良反应的发生有关。 病药的锥体外系不良反应的发生有关。 结节—漏斗通路，调节内分泌功能， ④结节—漏斗通路，调节内分泌功能，与抗精神 病药引起体重增加、泌乳等有关。 病药引起体重增加、泌乳等有关。

抗精神病作用的机制： 抗精神病作用的机制： 中脑—皮质通路，与精神活动有关。 ①中脑—皮质通路，与精神活动有关。 中脑-边缘系统通路，与情绪、精神活动、 ②中脑-边缘系统通路，与情绪、精神活动、本能 活动有关。 活动有关。 药物的抗精神病作用与阻断以上二条通路的DA受体 药物的抗精神病作用与阻断以上二条通路的DA受体 DA 有关。 有关。

不幸的是： 不幸的是： 同时阻断③黑质—纹状体通路及④结节— 同时阻断③黑质—纹状体通路及④结节— 漏斗通路的D 样受体。 漏斗通路的D2样受体。 与其引起锥体外系不良反应和泌乳等内分 泌紊乱有关。 泌紊乱有关。

(2)镇吐作用 (2)镇吐作用antiemetic effects :氯丙嗪有较强 镇吐作用 的镇吐作用 小剂量： 抑制延脑催吐化学感受区( CTZ,阻 小剂量 ： 抑制延脑催吐化学感受区 ( CTZ, 阻 断 D 2) 大剂量： 大剂量：直接抑制呕吐中枢