卵巢上皮性癌紫杉醇耐药及治疗策略的思考要点

中华妇产科杂志2016年10月第51卷第10期Chin J Obstet Gynecol，October2016,Vol.51,No.10·745·

·专家论坛·卵巢上皮性癌紫杉醇耐药及治疗

策略的思考

张国楠朱熠黄建鸣

近年来，对卵巢上皮性癌（卵巢癌）紫杉醇耐药

及其机制的研究不断深入，但无论是何种机制，均

与卵巢癌治疗中的紫杉醇相关靶标分子和信号通

路有关。紫杉醇自1992年被美国食品药品管理局

（FDA）批准用于卵巢癌治疗至今，所获得的益处已

经到了上升的平台期或者说遇到了瓶颈。卵巢癌

紫杉醇耐药新机制的发现对现有化疗模式提出了

挑战和再思考。尽管卵巢癌对以紫杉醇为基础的

联合化疗的反应率较高，但其复发的风险仍居高不

下，且大约80%的患者终将产生化疗耐药，导致再

次化疗失败[1]。这使临床工作者感到束手无策或望

而却步，同时对药物研发者也是1个十分严峻的挑

战。毋庸置疑，临床工作中迫切需要了解哪些患者

会在紫杉醇化疗中获益，哪些会出现耐药？只有解

决了这个问题，卵巢癌化疗的个体化才能实现。因

此，揭示究竟什么是导致卵巢癌紫杉醇耐药的“元

凶”，对于促进临床治疗策略的创新显得尤为重要。

一、紫杉醇治疗卵巢癌的回朔和思考

自1992年至今，紫杉醇是晚期卵巢癌化疗的

一线药物之一。对紫杉醇的药理学和作用机制的

研究证实，紫杉醇抑制卵巢癌细胞微管蛋白的解聚

过程，使其阻滞于G2/M期，从而阻断细胞分裂、阻止细胞增殖，发挥紫杉醇的抗肿瘤作用。紫杉醇与

铂类化疗药物无明显交叉耐药。美国妇科肿瘤学

组（GOG）的111号研究表明，对之前未给予治疗的Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者应用顺铂和紫杉醇联合化疗，相比应用环磷酰胺和顺铂联合化疗的治疗效果更好[2]。因此，从1996年开始，铂类药物与紫杉醇的联合化疗被定为卵巢癌的标准化疗方案。但是，尽管联合化疗的反应率可提高到60%～70%，但晚期卵巢癌患者的5年生存率仍停留在30%～40%。值

得注意的是，紫杉醇最初的临床试验无论是对铂类敏感型还是铂类耐药型卵巢癌患者，其反应率也仅有20%～37%[3-5]。鉴于此，不得不提出这样的疑惑，是否有60%～70%的卵巢癌患者对紫杉醇治疗存在原发不敏感或抵抗？

二、紫杉醇耐药机制的认识

紫杉醇的临床应用受到耐药问题的制约。卵巢癌紫杉醇耐药的发生是1个极为复杂的过程，涉及到基因突变、信号通路表达等，具有多因素、多途径、多层次的特点，但目前的研究尚未达成共识。

β微管蛋白基因突变或表达同型抗原、多药耐药（MDR）基因编码的P糖蛋白（P-gp）的过度表达，曾经被认为是化疗耐药的经典途径[6-11]。在2011年的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，有研究者认为，应综合考虑影响微管蛋白活性的因素，并提出微管稳定指数(microtubule stability index，MTSI)可能更好、更特异地预测紫杉醇的疗效[12]。多标志物联合评估、预测紫杉醇敏感性，筛选可能获益的人群，可能是今后研究的方向之一。近年来的一些研究表明，尽管80%的卵巢癌患者存在β微管蛋白3的表达且与患者预后较差相关，但是与化疗反应并无相关性[13]；β微管蛋白基因的突变与错配修复对紫杉醇耐药并不发挥重要作用[14]。此外，紫杉醇耐药的卵巢癌细胞中不表达或低表达MDR及P-gp[7]。那么，造成卵巢癌紫杉醇耐药的“元凶”究竟是什么呢？

化疗造成的最初损伤到最终癌细胞死亡之间存在多条信号传导通路组成的网络式调控体系。现认为，肿瘤进展过程中通过激活Toll样受体4（TLR4)/髓样分化因子88(MyD88)信号通路导致肿瘤细胞免疫逃逸，同时也参与细胞抗凋亡及肿瘤细胞化疗耐药。2006年，美国耶鲁大学的学者首次证实，卵巢癌细胞存在TLR4/MyD88信号通路的表达，并提出根据MyD88表达与否将卵巢癌分为Ⅰ型（MyD88表达阳性）和Ⅱ型（MyD88表达阴性）[15]。

DOI：10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2016.10.007

作者单位：610041成都，四川省肿瘤医院妇科肿瘤中心（张国楠），超声医学中心（朱熠），研究所（黄建鸣）

通信作者：黄建鸣，Email：wesleyhuangcn2002@http://www.77cn.com.cn

万方数据

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随后的研究证实，TLR4在卵巢癌组织中均表达，77.1%的卵巢癌组织中存在不同程度的MyD88表达，并且MyD88高表达是影响患者无瘤生存时间和总生存时间的独立因素[16]。卵巢癌紫杉醇耐药需要1个完整的内毒素信号传导通路，而MyD88对于卵巢癌生长及紫杉醇耐药是1个关键因素[17]。单用紫杉醇治疗卵巢癌的有效率仅为30%左右，这可能与卵巢癌组织中MyD88的表达情况有关。卵巢癌组织中MyD88的过度表达与基因突变无关，具体原因尚不明确，是否与启动子突变相关有待进一步证实。

三、TLR4/MyD88信号通路可能是卵巢癌紫杉醇耐药的新靶点

对于MyD88阳性的卵巢癌细胞来说，紫杉醇是把双刃剑，如何使用好紫杉醇是1个值得思考的问题。如果能阻断TLR4/MyD88信号通路就有可能消除其介导的紫杉醇耐药，使紫杉醇充分作用于肿瘤细胞微管蛋白，从而阻断细胞分裂、阻止细胞增殖，充分发挥抗肿瘤作用。利用RNA干扰技术 …… 此处隐藏：5831字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……