第六章

细菌的耐药性

第一节 抗菌药物的种类及其作用机制 一、抗菌药物概念1.抗菌药物:指对病原菌具有抑制或杀灭作用、 1.抗菌药物:指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预 抗菌药物防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素(antibiotics) 防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素(antibiotics) 和化学合成的药物。 和化学合成的药物。

2.抗生素: 2.抗生素:微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其 抗生素它特异病原微生物的产物。抗生素分子量小， 它特异病原微生物的产物。抗生素分子量小，低浓度就能 发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。 发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。

二、抗菌药物的种类(一)按抗菌药物化学结构和性质分类： 按抗菌药物化学结构和性质分类：1.β-内酰胺类(β-lactam) 化学结构中含有β-内酰胺环的 内酰胺类( lactam) 化学结构中含有β 抗生素。 内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样， 抗生素。β-内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样，形成 了抗菌谱不同、临床药理学特性各异的多种不同β 了抗菌谱不同、临床药理学特性各异的多种不同β-内酰胺 抗生素。 抗生素。 包括： 包括： 青霉素(penicillin) 青霉素G 甲氧西林等。 青霉素(penicillin)类：青霉素G、甲氧西林等。 头孢菌素(cephalosporin) 头孢唑啉等。 头孢菌素(cephalosporin)类：头孢唑啉等。 头霉素：如头孢西丁。 头霉素：如头孢西丁。 单环β 内酰胺类：如氨曲南。 单环β-内酰胺类：如氨曲南。 碳青霉素烯类：亚胺培南与西司他丁合用称泰能。 碳青霉素烯类：亚胺培南与西司他丁合用称泰能。 内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦棒酸使酶失活。 β-内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦棒酸使酶失活。

2.大环内酯类(macrolides) 大环内酯类(macrolides)

红霉素、螺旋霉素等。 红霉素、螺旋霉素等。 链霉素、庆大霉素 链霉素、

3.氨基糖苷类(aminoglycosides) 氨基糖苷类(aminoglycosides) 4.四环素类(tetracycline) 四环素类(tetracycline) 5.氯霉素类(chloramphenic) 氯霉素类(chloramphenic) 6.化学合成的抗菌药物

四环素、强力霉素等。 四环素、强力霉素等。 包括氯霉素、甲砜霉素。 包括氯霉素、甲砜霉素。

磺胺类：磺胺嘧啶(SD)、复方新诺明(SMZco)等。 磺胺类：磺胺嘧啶(SD) 复方新诺明(SMZco) 喹诺酮类：包括氟哌酸、环丙沙星等。 喹诺酮类：包括氟哌酸、环丙沙星等。 7.其他 抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。 抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。 多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、

杆菌肽、 多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、杆菌肽、林可霉素 和克林霉素等。 和克林霉素等。

(二)按生物来源分类 1.细菌产生的抗生素如多粘菌素和杆菌肽。 如多粘菌素和杆菌肽。

2.真菌产生的抗生素如青霉素及头孢菌素等 如青霉素及头孢菌素等。

3.放线菌产生的抗生素放线菌是生产抗生素的主要来源。 放线菌是生产抗生素的主要来源。其中链霉菌和小单孢 菌产生的抗生素最多。常见的抗生素包括链霉素、 菌产生的抗生素最多。常见的抗生素包括链霉素、卡那霉 四环素、红霉素、两性霉素B 素、四环素、红霉素、两性霉素B等。

三、抗菌药物的作用机制表6-1 抗菌药物的主要作用部位 细胞壁β-内酰胺类 内酰胺类 万古霉素 杆菌肽 环丝氨酸

细胞膜渗透性 细胞蛋白合成 核酸合成多粘菌素类 两性霉素B 两性霉素 制霉菌素 酮康唑 氯霉素 四环素类 红霉素 林可霉素类 氨基糖苷类 磺胺药 甲氧苄胺嘧啶 利福平 喹诺酮类

1.干扰细菌细胞壁的合成β-内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的 内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的 转肽酶反应，阻止肽聚糖链的交叉连结， 转肽酶反应，阻止肽聚糖链的交叉连结，使细菌无法 形成坚韧的细胞壁。 形成坚韧的细胞壁。 β-内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合蛋 PBP)共价结合。 白(PBP)共价结合。该蛋白质是青霉素作用的主要 靶位， PBPs与青霉素结合后， 靶位，当PBPs与青霉素结合后，导致了肽聚糖合成受 可以抑制转肽酶活性， 阻。可以抑制转肽酶活性，使细菌的细胞壁形成受阻 细菌一旦失去细胞壁的保护作用， 细菌一旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环 境中会变形、裂解而死亡。 境中会变形、裂解而死亡。

2.损伤细胞膜的功能,增加细胞膜的通透性 损伤细胞膜的功能,有两种机制： 有两种机制：某些抗生素分子(如多粘菌素类)呈两极性， ①某些抗生素分子(如多粘菌素类) 呈两极性，亲水端与 细胞膜蛋白质部分结合，亲脂端与细胞膜内磷脂结合， 细胞膜蛋白质部分结合，亲脂端与细胞膜内磷脂结合， 导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。 导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。 能与真菌胞膜上固醇类结合， ②两性霉素B和制霉菌素能与真菌胞膜上固醇类结合，酮康 两性霉素B和制霉菌素能与真菌胞膜上固醇类结合 抑制真菌胞膜中固醇类的生物合成， 唑抑制真菌胞膜中固醇类的生物合成，均致细胞膜通透 性增加。细菌胞膜缺乏固醇类， 性增加。细菌胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对 细菌无效。 细菌无效。

3.抑制蛋白质

的合成抗生素可影响细菌蛋白质合成， 抗生素可影响细菌蛋白质合成 ， 作用部位 及作用时段各不相同。 及作用时段各不相同。氨基糖苷类 四环素类 氯霉素 林可霉素类 大环内酯类 50S亚基抑制药 50S亚基抑制药 30S亚基抑制药 30S亚基抑制药

细菌蛋白质合成受阻。 细菌蛋白质合成受阻。

4.抑制核酸(DNA/RNA)合成 抑制核酸(DNA/RNA)抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。 抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用 。 喹诺酮类：作用于DNA旋转酶，抑制细菌繁殖。 喹诺酮类：作用于DNA旋转酶，抑制细菌繁殖。 DNA旋转酶 利福平(RFP) 与依赖DNA RNA多聚酶结合 抑制mRNA 利福平 ( RFP ) : 与依赖 DNA 的 RNA 多聚酶结合 ， 抑制 mRNA DNA的 多聚酶结合，的转录。 的转录。

磺胺类药物：与对氨基苯甲酸(PABA)的化学结构相似， 磺胺类药物：与对氨基苯甲酸(PABA)的化学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少， 竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，影响核酸的 合成，抑制细菌繁殖。 合成，抑制细菌繁殖。

第二节

细菌的耐药机制

细菌耐药性( 细菌耐药性(drug resistance) resistance)亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物(抗生素或消毒剂) 亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物(抗生素或消毒剂) 的相对抵抗性。 的相对抵抗性。

耐药性的程度：用某药物对细菌的最小抑菌浓度(MIC)表 耐药性的程度：用某药物对细菌的最小抑菌浓度(MIC)示 。 临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓 度称为敏感，反之称为耐药。 度称为敏感，反之称为耐药。

一、细菌耐药性分类： 细菌耐药性分类：遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐 药性。 药性。 固有耐药性(intrinsic 固有耐药性( resistance):指细菌对 resistance):某些抗菌药物天然不敏感，亦称为天然耐药性。 某些抗菌药物天然不敏感，亦称为天然耐药性。 固有耐药性细菌的耐药基因来自亲代，存在于其染色体上， 固有耐药性细菌的耐药基因来自亲代，存在于其染色体上， 具有种属特异性 如肠道杆菌对青霉素的耐药。 种属特异性， 具有种属特异性，如肠道杆菌对青霉素的耐药。 固有耐药性始终如一并可预测。 固有耐药性始终如一并可预测。 抗菌药物对细菌起作用的首要条件是细菌必须具有该药物 靶位。 二性霉素B可与真菌细胞膜的固醇类结合， 真菌细胞膜的固醇类结合 的靶位。如：二性霉素B可与真菌细胞膜的固醇类结合，改变 其通透性，发挥抗真菌作用。细菌细胞膜则无固醇类， 其通透性，发挥抗真菌作用。细菌细胞膜则

无固醇类，故对二 性霉素B具有固有耐药性。 性霉素B具有固有耐药性。

获得耐药性(acquired 获得耐药性(

resistance) resistance)

1.获得耐药性概念：指细菌DNA的改变导致其获得了耐药性表 获得耐药性概念：指细菌DNA的改变导致其获得了耐药性表 DNA 型。 细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因(作用方式为 细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因( 基因突变或获得新基因 接合、转导或转化) 接合、转导或转化) 。 正常情况下，在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌 正常情况下， 药物有耐药性的菌株，这是获得耐药与固有耐药的重要区别。 药物有耐药性的菌株，这是获得耐药与固有耐药的重要区别。

二、 细菌耐药的遗传学机制染色体突变： 所有的细菌群体都会发生自发的随机突变， 染色体突变： 所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。 频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。

可传递的耐药性： 耐药基因能在质粒、转座子和整合子等 可传递的耐药性： 耐药基因能在质粒、可转移的遗传元件介导下进行传播。 可转移的遗传元件介导下进行传播。 1)R质粒的转移：几乎所有致病菌均有耐药性质粒，可通过接 质粒的转移：几乎所有致病菌均有耐药性质粒，可通过接 转化的方式传递， 合、转化的方式传递，环境中的抗生素又可间接促进耐药菌的存 质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。 活。质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。 2)转座子介导的耐药性：转座子(Tn)带有耐药基因和插入序 转座子介导的耐药性：转座子(Tn) 实现菌间基因转移或交换，转移细菌的耐药性。 列，实现菌间基因转移或交换，转移细菌的耐药性。 3)整合子与多重耐药：整合子可捕获外源基因，同一类整合子 整合子与多重耐药：整合子可捕获外源基因， 可携带不同的耐药基因盒，介导多重耐药。 可携带不同的耐药基因盒，介导多重耐药。

三、 细菌耐药的生化机制钝化酶是一类由耐药菌株产生的、 (一)产生钝化酶使抗菌药物失效 钝化酶是一类由耐药菌株产生的、 具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶， 具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生 素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶( 内酰胺酶) 素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶(β-内酰胺酶)或改变氨基糖 苷类抗生素结构的酶(氨基糖苷类钝化酶) 苷类抗生素结构的酶(氨基糖苷类钝化酶)等。 药物作用靶位的结构和数量改变—— ——抗菌

药不易与细菌结合 (二)药物作用靶位的结构和数量改变——抗菌药不易与细菌结合 细菌能改变抗生素作用靶位的结构和数量， 细菌能改变抗生素作用靶位的结构和数量，导致与抗生素结合的有效 部位发生变异，影响与药物的结合，对抗生素不再敏感。 部位发生变异，影响与药物的结合，对抗生素不再敏感。如红霉素的靶位 是核糖体上50S亚基的L4 L12蛋白 当染色体上的某基因突变时， 50S亚基的L4和 蛋白， 是核糖体上50S亚基的L4和L12蛋白，当染色体上的某基因突变时，可使该 蛋白改变，红霉素失去靶位而耐药。 蛋白改变，红霉素失去靶位而耐药。 (三)抗菌药物的渗透障碍 ——药物不易进入菌体内 药物不易进入菌体内 细菌细胞壁的障碍和/ 细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌 内部，到达作用靶位发挥抗菌效能。 内部，到达作用靶位发挥抗菌效能。 铜绿假单胞菌对抗生素的通透性比其他 通透性比其他G 菌差是该菌对多种抗生素固 铜绿假单胞菌对抗生素的通透性比其他G-菌差是该菌对多种抗生素固 有耐药的主要原因之一。 有耐药的主要原因之一。 主动外排机制——药物被泵出菌体外 已发现数十种细菌外膜上 ( 四 ) 主动外排机制 药物被泵出菌体外 已发现数十种细菌外膜上 有特殊的药物主动外排系统，药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降， 有特殊的药物主动外排系统 ， 药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降 ， 难 以发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。 以发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。 细菌自身代谢状态改变等， ( 五 ) 细菌自身代谢状态改变等 ，如 呈休眠状态的细菌可对多种抗生素耐 药。

第三节1.合理使用抗菌药物

细菌耐药性的防治

病人用药前应尽可能进行药敏试验，选择敏感的抗生素。 病人用药前应尽可能进行药敏试验，选择敏感的抗生素。 掌握适当的剂量和疗程 联合用药以降低耐药性突变频率， 一种抗菌药物可以控制的感 联合用药以降低耐药性突变频率，但一种抗菌药物可以控制的感 则不任意采用多种药物联合。 染则不任意采用多种药物联合。 严格根据适应症选用药物，病毒性感染和发烧原因不明者， 严格根据适应症选用药物，病毒性感染和发烧原因不明者，除并 发细菌感染或病情严重者，不宜轻易采用抗生素。 发细菌感染或病情严重者，不宜轻易采用抗生素。

2.严格执行消毒隔离制度隔离耐药菌感染患者 医务人员检查病人前严格洗手 定期检查医生、护士、 定期检查医生、护士、护工带

菌情况