进乳腺癌发生发展机制的研究大致有以下几种。1.2.1胰岛素/胰岛素样生长因子途径

Rose等［10］通过体外乳腺癌细胞系研究发现：

（1）胰岛素通过刺激磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatei-

dylinositol3kinase，PI3K）信号途径和丝裂原活化蛋

白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）/Akt信号途径促进肿瘤细胞扩散，也可作为细胞的存活剂，增强迁移和侵袭能力；（2）高胰岛素血症通过内分泌系统影响乳腺癌细胞；（3）胰岛素与雌激素具有复杂的相互作用，可诱导、活化脂肪基质细胞芳香化酶和肿瘤性类固醇激素受体表达，抑制性激素结合球蛋白，提高雌激素的合成及其活性，促进雌激素依赖性乳腺癌发生发展。Ahmadieh等［11］认为增加胰岛素、改变生长激素及其因子的水平可活化MAPK途径。MAPK可加速细胞分裂增殖，抑制细胞周期抑制蛋白表达，解除对细胞周期的阻滞，促进分裂，促进乳腺癌发生发展；可促进血管内皮细胞增殖和新生血管生成，加速肿瘤细胞生长及扩散。

胰岛素样生长因子系统在正常细胞的生长、发育和维持内环境稳定中有重要作用，同时有助于恶性细胞增殖。Mohanraj等［12］发现一种诱导细胞凋亡的人胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGF-binding

proteins-3，IGFBP-3），它通过自分泌、旁分泌途径对

多种细胞生长及凋亡起调控作用。研究发现PI3K/

Akt信号和MAPK/ERK1/2信号通路参与了胰岛素

生长因子-1(insulin-likegrowthfactor1，IGF-1)诱导的血管内皮细胞生长因子-C(vascularendothelial

growthfactor-C,VEGF-C)的上调，并证明在乳腺癌淋

巴结转移中有重要作用［13］。

1.2.2高血糖途径

葡萄糖是肿瘤细胞的能量来源，长期的高血糖

可作为营养基促进肿瘤细胞生长，同时可导致细胞呼吸发生障碍，无氧酵解增加，糖酵解增强，充分代偿呼吸酶系统的损伤，促使正常细胞演变为肿瘤细胞［14］。糖在分解代谢过程中产生了大量的超氧阴离子等活性氧族，活性氧可作为一种信号分子增加肿瘤内血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowth

factor,VEGF）的表达，促进微血管生成［15］。1.2.3

胰岛素抵抗途径

胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)是指机体对胰岛素的生理作用反应性或敏感性降低。目前已证实，

研究进展772

IR是2型糖尿病发病的机制和主要的病理生理特

征之一。我国多位学者报道了IR会促进乳腺癌发生，并可能是乳腺癌发病的独立危险因子

［16，17］

。Capasso

等［18］的研究进一步支持IR是乳腺癌发病的主要危险因素。此外，IR所致的长期慢性高血糖具有一定毒性作用，可能引起细胞突变从而发挥致癌作用［19］。

1.2.4内源性激素调节途径

研究发现生长激素（growthhormone，GH）可对

乳腺癌中的胰岛素样生长因子-I受体（IGFreceptor-

I，IGF-IR）活性产生重要影响，进而干扰胰岛素样生

长因子系统，促进乳腺癌细胞增殖、扩散。Felice等［20］研究GH对雌激素受体阳性的乳腺癌细胞系的作用时发现，T47D细胞表达GH受体，且GH提高17β-雌二醇（E2）水平，刺激乳腺癌细胞增殖。同时研究发现，GH在T47D细胞中可不依赖于IGF-I和IGF-

IR表达及IGF-IR信号传导而直接作用于乳腺癌细

胞。

1.3糖尿病与乳腺癌预后

合并糖尿病的乳腺癌患者其临床分期往往较

晚，可能与患者长期重视糖尿病治疗而忽视对乳腺癌常规筛查有关。有报道该类患者往往因可能出现与化疗毒性相关风险，如发热、感染等而拒绝化疗，影响预后［21］。一项有关糖尿病对乳腺癌预后影响的

Meta分析结果显示，该类患者发现时大多已属晚

期，有相对更高的病死率［22］。另有报道，糖尿病的治疗药物二甲双胍及其衍生物可在体内外抑制包括乳腺癌在内的肿瘤细胞的生长增殖能力及侵袭力［23］。

2

肥胖与乳腺癌

2.1

肥胖与乳腺癌发病

目前国际上通常以体重指数来判断肥胖程度。

早在20世纪60年代，研究者已发现肥胖可增加女性乳腺癌发病风险。国内外多项有关乳腺癌的研究也将体重指数作为判断肥胖程度的一项重要指标，指出肥胖或超重可显著性增加绝经后女性乳腺癌发病风险［24，25］。

2.2肥胖促进乳腺癌发生发展的可能机制近年来有关肥胖促进乳腺癌发生发展机制的研

究较多，其作用机制可能涉及胰岛素、IGF-I、雌激素、瘦素、脂联素、炎症因子等多种肥胖相关因子。已