2. 新型磺脲类口服降糖药的作用机制及临床合理使用

新型磺脲类口服降糖药的 作用机制及临床合理使用华中科技大学同济医学院附属协和医院医院 李裕明 教授

主要内容

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新型磺脲-格列美脲独特的双重作用机制 新型磺脲临床应用经验分享

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新型磺脲-格列美脲独特的双重作用机制 新型磺脲临床应用经验分享

新型磺脲类药物---格列美脲 双重作用机制

新型磺脲-格列美脲的生理性促泌机制

新型磺脲格列美脲 独特结合位点： 快速结合，迅速解离

格列美脲与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点(140kDa亚单位) 不同，快速结合，迅速解离Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.

新型磺脲格列美脲 结合和解离的速度显著优于传统磺脲格列美脲与受体的结合速度比格列苯 脲快2.5-3倍，更快起效快速结合、快速起效结合的 3H 磺脲类 (%)3H磺脲类与

格列美脲与结合受体的解离速度比格 列苯脲快8-9倍，低血糖更少快速解离、低血糖少3H磺脲类与

β 细胞的结合动力学

β 细胞的解离动力学

结合的 3H磺脲类 (最大 % )

10080

100 80 60 40 20

6040 20 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 分钟 格列苯脲

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 分钟 格列美脲 格列苯脲

格列美脲

一项体外实验，分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列 苯脲与受体结合和解离的不同

Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77.

格列美脲同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌糖尿病患者使用格列美脲之后，显著改善了第一时相和第二时相的胰岛素分泌500 400 300 200 100正常对照组 糖尿病患 者给药后

血浆胰岛素水平(pmol/L)

糖尿病患 者给药前

0

160

180

200

220 240 300 时间(min)

260

280

第一时相

第二时相

一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究 入选了11例肥胖的2型糖尿病患者，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验

Korytkowski M,et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11

格列美脲生理性促胰岛素分泌在相同剂量下，格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加 同时，格列美脲的促泌作用也与药物剂量相关 在低葡萄糖浓度下，增加格列美脲的剂量，促泌作用却没有显著的增加，从而减少了低血糖的风险

格列美脲血糖依赖 性促进胰岛素分泌

正常胰腺

胰岛素分泌量 (µU/islet/45min)

3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 20

在生理情况下， 胰岛素分泌量随 着葡萄糖的浓度 增加而增加

100

10 1 格列美脲浓度 (µmol/L)

0

10 5 葡萄糖浓度 (mmol/L) 2.5当葡萄糖浓度低时，胰岛素 分泌量并没有随着格列美脲 浓度的增加而显

著增加

一项体外实验，研究格列美脲对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养 在每一葡萄糖浓度下，评估0、 1、10、100 µmol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列 美脲的反应Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41.

新型磺脲-格列美脲的增敏机制

胰岛素

IRS磷酸化(密度单位)

细 胞 膜

胰岛素受体

正常情况下，胰岛素刺激后显著增加IRS磷酸化1

胰岛素受体底物 磷酸化

IRS

P

0.8

p<0.05

p=NS

0.6

磷脂酰肌醇-3激酶

PI3K

0.4

蛋白激酶B

PKB GSK-3β

0.2 糖原合成酶激酶-3

0

脂肪 合成P

糖原 合成葡萄糖GLUT4转位至细胞膜

基础状态 胰岛素刺激 正常组

基础状态 胰岛素刺激 2型糖尿病组

一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺 激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。 J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.

葡萄糖GPI-PLC:糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar分离出的去垢剂 不可溶解富含糖脂的结构。 IRS-1:胰岛素受体底物1; PI-3K:磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB:蛋白激酶B GSK-3:糖原合成激酶3; GLUT4:葡萄糖转运体4 non-RTK:非受体酪氨酸激酶

在正常情况下位于(肌肉或脂肪)细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活， 使IRS磷酸化 磷酸化的IRS 激活PI3K/PKB信号通路激活GSK-3β ,促进 脂肪与糖原合成的同时，使 GLUT4 转位至细胞膜上，使 葡萄糖进入细胞

胰岛素

IRS磷酸化(密度单位)

细 胞 膜

胰岛素受体

与正常组相比，2型糖尿病患者IRS磷酸化下降1

p<0.05 p<0.05 p=NS

胰岛素受体底物 磷酸化

IRS

P

0.8

0.6

磷脂酰肌醇-3激酶

PI3K

0.4

蛋白激酶B

PKB GSK-3β 糖原 合成P

0.2 糖原合成酶激酶-3

0 基础状态 胰岛素刺激 正常组 基础状态 胰岛素刺激 2型糖尿病组

脂肪 合成

GLUT4转位至细胞膜

一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺 激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。 J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.

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