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国外医学免疫学分册

2 1￣ 0 0年第∞卷

第5期

文章编号： 1 0 0 1—1 0 3 X I 2 mO ) 0 5一O 2 6 0—0 3

,

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补体激活调节因 l f作为补体抑制剂的研究进展÷’(第三军医大学免疫学教研室，重庆 4 0 0 o 3 8 )

摘要：补体激活调节因子 ( R C A)家族的补体调节蛋白可阻断人类疾病时补体的不适当激活它们均作用于补体前端反应 .通过其短同源重复 ( S C R )与C 3 b或 C 4 b结合，或促进 C 3和 C 5转化酶的衰变，或辅助 I

因子裂解 C 3 b和C 4 b,从而迭到抑制补体激活的目的。本文对近年来 R C A家族中部分成员作为补体抑制剂的研完进展作一综述。

关键词：赴堡激活调节因子，补体抑制剂，补体第一型受体，衰变加速因子，膜辅蛋白中圈分类号： f i 3 9 2 . J 1 文献标识码： A

补体系统是机体重要的防御体系，但若被不适当地澈活也可引发免疫病理反应，对机体组织造成损伤。过去 2 o年，由于对补体系统固有成分其调控蛋白的结构和功能的逐步了解，使得以 因工程为 基础的补体调节因子及其它成分的药物J F发成为可能。 补体激活调节因子(雌日 t∞ o f o o n q o l e r n e n t a c t i

1补体第一型受体 ( C R 1 )l 1 可溶性 C R1 ( 8 C R1 )

C R I胞外区重组产物一可溶性补体第一型受体 ( s C R 1 )已运用于 I期临床实验。C R1整个胞外区由 3 0个S C R组成。每 7个S C R z为一组，构成四个长

同源重复序列( i M R s ),仅S C A￣ 2 9与3 0不是 I/ t R的 R 1有2 5个 A s n - X - S e r ( 1 k)序列基序， v a t i m a, R c A )家族，包括补体第一型受体 ( c o m p l e m e n t 组成部分。C r e c[￣o r t y p e I C R 1 )、补体第二型受体 ( c o m p l e m e n t 可形成 N .连接的糖基化位点。C R I结合配基的活 r e c e p t o r t y p e I I, C R 2 )、衰变加速因子 ( D e c a y . a c c e l e r - 性位点最初由 K l i e k s t e i n等鉴定，他们证明 L t I R—

A中 a d职f a c t o r。 D A F,∞5 5 )、膜辅蛋白( M e m b r a n c o f a c t o r 有一个 C 4 b结合位点， L H R . B和 L I t R C有 C 3 b的结 p m *: e i n, M C P, c D 4 6 )、 C 4结合蛋白( C 4 b d i诹p r o t e i n, C 4 b p )及 H因子 6个成员。它们均可作用于补体前端反应，抑制经典及替代途径 c 3或/和(转化酶的形成或加速其衰变。由于 I ( C A家族成具有上述作用特点，能减少补体激活造成的损伤。因而许多学者均将其作为补体抑制剂进行研究希望最终能运用于临床。现已知所有的 R c A成员均可通过其

合位点。这些观察随后经点突变研究进一步证实： C 3 b的结合残基在 S C R s 8— 1 1和 l 5— 1 8, C 4 b的在S C R1 4C“。

C R 1同时具有外源性及内源性活性，即

既可灭活组装于非自身细胞膜上的 C 3/ C 5转化酶，也可灭活自身细胞膜上形成的 C 3/ C 5转化酶。在

R C A家族的成员中， C R 1是唯一的既对经典途径及替代途径 C 3/ C 5转化酶拥有衰变加速活性，又有辅助 I因子裂解 C 3 b和 C 4 b作用的补体调节蛋白。

短同源重复序列( s h o r t c o y l s￣ l q i f E i s r e p e m, S C R )与C 3 b 或C 4 b结合而发挥其抑制作用。每个 S C R由 6 o~ 7{】个氨基酸组成，且高度同源，常在分 f -中重复出现.内含 4个保守的半胱氨酸，其中 1和 3, 2和 4形成二硫键，使S C R维持一个环形结构日前在 R c A 家族分子作为补体抑制剂的研究领域中，以C R 1、 D A F、 C D 4 6研究得相对鞍多，下而将分别进行介绍。收粕日期： 1 9 9 9—0 9—1 6 肇订日期： 2 0 0 0∞一1 0

W e i s m m l等于 1 9 9 0年首次研制出缺乏跨膜区和胞内区的可溶性重组 C R 1 ( s C R 1 ),并证明其保留了天然 C R 1已知的所有功能‘ 2 j。在大鼠的缺血再灌注损伤模型中，应用 s C R 1后7天观察到心肌梗死的面积减少 4 4%;坏死区内中性粒细胞的聚集减至最少，这可能是由于过敏毒素 C 5 a生成减少所致。随

怍者筒介

:郭

波(; 9 7 z一) .男(秘旌 ),胡陌株洲^ . 三军医太学免疫学教研毫博上 谢氟蓉

审校者：第三军医大学免疫学教研室

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后的研究表明 s C R 1还可减轻小鼠骨骼肌，大鼠肠道、肝脏以及躯干等远端器官的缺血再谨注损伤，从

可上调 P— s e l e e h i￣为基础 J。

中性粒细胞向炎症部位的移行是在趋化因子和

而使 s C a R 1在缺血再灌注损伤动物模型中的作用得到全面证实。除在缺血再灌注损伤动物模型中的作用外， s C R 1尚可减轻多种急、慢性炎性疾病动物模型中补体介导的组织损伤和减轻异种移植超急性排斥反应[ 3, 4 j。

细胞与细胞、细胞与基质相互间相关粘附分子共同作用下完成的。选择凝集索家族粘附分子的配体均为具有唾液酸化的路易斯寡糖( 8 i a l y l L e w i s￣, s )或类似结构的分子{ l l J。实验证明 s I 能通过对 E一 8 e—

药物动力学研究表明， s C R 1制品在大鼠体内的

l e c h n、 P - s e l e c t i n的结合抑制中性粒细胞粘附。 M u l l i g a n等[ 通过分子生物学技术将 8 i a l y l L e w i s" ( S L e )分别与 s C R 1和a C R 1[ d e 8 I m— A卜一起表达.然后分别用于由蛇毒因子引起的补体激活后造成的 t, - s d e c t i n和P - s e l e c i f n依赖性的小鼠肺损伤模型和免疫复合物沉积所致的【广 s e l e n/ P _ s e】 e n/ B s e l e c t i n依赖的肺损伤模型中，结果发现：在蛇毒因 …… 此处隐藏：10037字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……