6、无菌工艺验证-培养基模拟灌装-葛均友110428

无菌工工艺验证

培养基模拟拟灌装试验

国家大容量注射剂剂工程技术研究中心

葛葛均友

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培养基灌装相相关法规要求如何设计培养养基灌装方案培养基灌装的的评价与调查常见问题及FDA F 483缺陷

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国国家大容量注射剂工程技术研究中心

无菌药品基本理念

z无菌药品的生产须满足其质量量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热热原的污染。

z生产人员的技能、所接受的培训培及其工作态度是达到上述目标的关键因素

z无菌药品的生产必须严格按照照精心设计并经验证的方法及规程进行

z产品的无菌或其它质量特性绝绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。

无菌特性组成

容器密封

质量保证

质量控制清洁消毒质量保证资质职责更衣确认更衣确认空调系统公用设施

生产设备

过程控制

无菌药品人员操作环境监控物料质量文件体系人员卫生质量受权人

风险分析析为基础

培养基模拟灌灌装试验

¾培养基模拟灌装试验---使培养基模拟灌装试验使使用培养基作为药品的替代品（Placebo）进行无菌模模拟生产，对无菌工艺进行

验证。

–培养基灌装在某种意义上是是一种挑战性试验，因为几乎在

所有情况下微生物在培养所有情况下，微生物在培养养基中的繁殖和生长要比在实际

产品中更容易

¾全面反映整个生产过程采用用无菌工艺生产无菌产品的能力。的能力

¾各国药品法规要求的基本内内容。

培养基模拟拟灌装试验相关法规要求|

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US FDA和EU GGMP的要求

¾FDA CGMP 无菌工艺药品指南

An aseptic processing operatioon should be validated using a microbiological growth mediuibililthdium in place of the ilfth

product.This process simulatiion, also known as a media fill. fill

¾EU GMP Annex1 EUGMPA1无菌药品的的生产

Validation of aseptic processinValidationofasepticprocessinngshouldincludeaprocessng should include a process simulation test using a nutrientt medium (media fill).

第四十七条无菌生产工艺的的验证应包括培养基模拟灌装试验。

应根据产品的剂型以及培养养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基应尽可能模拟常规的无菌生产工和灭菌的适用性选择培养基。应应

艺，包括所有对产品的无菌特性性有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件件。

培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应连续进行3次

合格的试验。空气净化系统、设设备、生产工艺及人员重大变更后应重复进行培养基模拟灌装后，应重复进行培养基模拟灌装装试验培养基模拟灌装试验通装试验。培养基模拟灌装试验通常应按生产工艺每班次半年进行行1次，每次至少一批。

培养基灌装容器的数量应足以以保证评价的有效性。批量较小的产品培养基灌装的数量应至少等产品，培养基灌装的数量应至少等等于产品的批量培养基模拟灌装等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应遵循以下下要求：

（1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品；

（2）灌装数量在5000至10000支时：支

有1支污染，需调查，可考考虑重复试验；

有2支污染，需调查后，进支污染需调查后进行再验证进进行再验证。

（3) 灌装数量超过10000支时：

有1支污染，需调查；

有2支污染，需调查后，进进行再验证。

（4）发生任何微生物污染时，均应进行调查。

注册申报要求

¾SFDA SFDA化学药品注射剂基基本技术要求（2008）… 培养基灌装验证是对设设备环境以及人员操作的设备、环境以及人员操作的一种系统验证,是判断无菌菌保证水平的关键手段…z工艺验证工作主要为培养基灌艺验作要为培养基灌灌装验试验灌装的批数批灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。

表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准

批量（瓶）300047506300

允许染菌的数量（瓶）0≤1≤2

7760≤3

相关指南文件

¾PDA PDA关于培养基模拟灌灌装的技术报告–PDA Technical RepoPDATechnicalRepoortNo.28,Processort No. 28, Process

Simulation Testing foor Sterile Bulk

PharmaceuticalChemPharmaceutical ChemmicalsRevisedmicals, Revised

Supplement 2006

–PDA Technical Repoort No.22 1996, Process

SimulationSimulation Testing foTestingfoorAsepticallyFilledor Aseptically Filled

Products ）

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