无菌工工艺验证

培养基模拟拟灌装试验

国家大容量注射剂剂工程技术研究中心

葛葛均友

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培养基灌装相相关法规要求如何设计培养养基灌装方案培养基灌装的的评价与调查常见问题及FDA F 483缺陷

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无菌药品基本理念

z无菌药品的生产须满足其质量量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热热原的污染。

z生产人员的技能、所接受的培训培及其工作态度是达到上述目标的关键因素

z无菌药品的生产必须严格按照照精心设计并经验证的方法及规程进行

z产品的无菌或其它质量特性绝绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。

无菌特性组成

容器密封

质量保证

质量控制清洁消毒质量保证资质职责更衣确认更衣确认空调系统公用设施

生产设备

过程控制

无菌药品人员操作环境监控物料质量文件体系人员卫生质量受权人

风险分析析为基础

培养基模拟灌灌装试验

¾培养基模拟灌装试验---使培养基模拟灌装试验使使用培养基作为药品的替代品（Placebo）进行无菌模模拟生产，对无菌工艺进行

验证。

–培养基灌装在某种意义上是是一种挑战性试验，因为几乎在

所有情况下微生物在培养所有情况下，微生物在培养养基中的繁殖和生长要比在实际

产品中更容易

¾全面反映整个生产过程采用用无菌工艺生产无菌产品的能力。的能力

¾各国药品法规要求的基本内内容。

培养基模拟拟灌装试验相关法规要求|

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US FDA和EU GGMP的要求

¾FDA CGMP 无菌工艺药品指南

An aseptic processing operatioon should be validated using a microbiological growth mediuibililthdium in place of the ilfth

product.This process simulatiion, also known as a media fill. fill

¾EU GMP Annex1 EUGMPA1无菌药品的的生产

Validation of aseptic processinValidationofasepticprocessinngshouldincludeaprocessng should include a process simulation test using a nutrientt medium (media fill).

第四十七条无菌生产工艺的的验证应包括培养基模拟灌装试验。

应根据产品的剂型以及培养养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基应尽可能模拟常规的无菌生产工和灭菌的适用性选择培养基。应应

艺，包括所有对产品的无菌特性性有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件件。

培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应连续进行3次

合格的试验。空气净化系统、设设备、生产工艺及人员重大变更后应重复进行培养基模拟灌装后，应重复进行培养基模拟灌装装试验培养基模拟灌装试验通装试验。培养基模拟灌装试验通常应按生产工艺每班次半年进行行1次，每次至少一批。

培养基灌装容器的数量应足以以保证评价的有效性。批量较小的产品培养基灌装的数量应至少等产品，培养基灌装的数量应至少等等于产品的批量培养基模拟灌装等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应遵循以下下要求：

（1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品；

（2）灌装数量在5000至10000支时：支

有1支污染，需调查，可考考虑重复试验；

有2支污染，需调查后，进支污染需调查后进行再验证进进行再验证。

（3) 灌装数量超过10000支时：

有1支污染，需调查；

有2支污染，需调查后，进进行再验证。

（4）发生任何微生物污染时，均应进行调查。

注册申报要求

¾SFDA SFDA化学药品注射剂基基本技术要求（2008）… 培养基灌装验证是对设设备环境以及人员操作的设备、环境以及人员操作的一种系统验证,是判断无菌菌保证水平的关键手段…z工艺验证工作主要为培养基灌艺验作要为培养基灌灌装验试验灌装的批数批灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。

表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准

批量（瓶）300047506300

允许染菌的数量（瓶）0≤1≤2

7760≤3

相关指南文件

¾PDA PDA关于培养基模拟灌灌装的技术报告–PDA Technical RepoPDATechnicalRepoortNo.28,Processort No. 28, Process

Simulation Testing foor Sterile Bulk

PharmaceuticalChemPharmaceutical ChemmicalsRevisedmicals, Revised

Supplement 2006

–PDA Technical Repoort No.22 1996, Process

SimulationSimulation Testing foTestingfoorAsepticallyFilledor Aseptically Filled

Products ）

培养基模拟拟灌装试验试验设计|

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1、试验涵涵盖范围

¾模拟必须包括产品成为无菌状状态后的所有的无菌生产工艺步骤(如转运, 灌装, 装载/卸载, 冻干冻, 加塞, 轧盖)

¾模拟必须包括所有的无菌处理理(如灌装线的设置, 无菌连接, 人员的干扰操作)

¾培养基灌装研究不包括非无菌菌混合操作或产品的除菌工艺(如无菌过滤)

¾培养基的制备和灭菌可以与产产品的

制备/除菌工艺采用不同的方方式

2、多产品简简化试验思路

¾一条灌装线生产多个产品时，根据下列因素可被划分为不同的类型组

9灌装工艺灌装艺

9不同的容器、密封方式

¾由此选出两个或更多个在下列列方面能涵盖所有其它相关产品的产品：

9

9

9

9容器的大小、开放或密封的设容器的大小开放或密封的设设计灌装线的速度和干预涉及的操作人员数量冻干, 贮存容器的形式、转移的方式

¾推荐使用类似于矩阵式试验设设计，选择产品和工艺

模拟灌装实实验的设计

¾包装容器代表性选择：包装容器代表性选择

–对于多规格、容器形状不同的灌装生产线，应对不同大小、形状的容器进行评估。

–多数可能选用最大敞口直直径的容器和最低生产线速度；直径的容器和最低生产线速度–有时也会选择容易倒落的小型容器用来代表最差情况，因可能需要更多的人工干干预；

–当不能兼顾时，应考虑选选取有代表性的几种容器进行培

养基模拟灌装试验。

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3、验证证与确认

稳定的产品质量

可靠的设备性能性能确认及工艺验证（PQ/PV）

运行确认（OQ）

材质与安装质量

安装装确认（IQ）

设计确认认（DQ）用户需求与设计

验证开始前的验开始前的的准备工作的准备作

¾设备设施确认

9HVAC及压空系统（或氮气气）的确认

9设备的在线清洗和灭菌CIPP,SIP

¾灭菌工艺验证

9湿热、干热灭菌工艺热干热灭菌

9除菌过滤验证及空气过滤器器的完整性检测

9容器/胶塞密封完好性测试

¾人员培训

9无菌操作技能

9无菌更衣确认¾环境监控符合要求

4、模拟灌装装实验的设计

z最差状况：高于或低于正正常范围的条件限度，与正常生产条件相比最有可可能造成工艺或生产失败的条件的条件。

z宜尽可能模拟实际无菌生生产过程，并包括产品加工中的“最差状况”其设计应具有以下几方面工中的“最差状况”。其其

的代表性：

–时间代表性

–操作代表性

–运行代表性

–包装容器代表性

z时间代表性：

–应选择正常工作阶段的不同的时间间隔，并考虑可能的中断、换班。培养基灌装应持续足够长的时间，覆盖允许的工艺时间限度，并包括实际加工中最常发生的操作。

z操作代表性：

–根据实际生产中可能发生生的动作或操作来设计培养基

灌装的人为干预灌装的人为干预。企业应企业应列出可能会在无菌加工过程

中发生的、允许和禁止的干预事件的一览表，并在试验中进行模拟。验中进行模拟